這陣子任職CRA以來，每個月到醫院出差訪視個幾次，為臨床試驗做好監測，我覺得是一件挺辛苦但卻極富挑戰的事，每次出差過後都需要將在訪視過程中所做的每一件事、在Site監測到的所有問題，以及與Site Staff討論的任何議題，全部如實的記錄在訪視後的出差報告中。這一份報告不僅是CRA肩負的重大責任之一，也是給予沒有實際到Site現場的PM，藉由這份報告就能夠在遠端還原試驗中心各方面的執行狀況，並提供任何進一步必要的安排。
能否寫好一份監測訪視報告(Monitoring Visit Report)，除了是長久經驗的累積以外，也關乎一位CRA的職能功力是否合格，可說是CRA不可輕忽的一環。以下，我就來分享這幾個月以來，在撰寫監測訪視報告上所學習與體悟到的一些內容要點與心得，就讓我先從這一切的源頭開始說起吧！
目錄
什麼是監測報告？CRA為什麼要寫報告？
根據藥品優良臨床試驗規範(Good Clinical Practice, GCP)定義，監測報告是監測者(Monitor)依據試驗委託者(Sponsor)的標準操作程序(SOP)規定，在每一次進行試驗場所之訪視或試驗相關之溝通後，向試驗委託者提出的書面報告。
需要寫報告的原因主要有兩個：
第一，依循GCP(第五節 監測 第79條)規範：監測者應於每次試驗場所之訪視或試驗相關之溝通後，向試驗委託者提出書面報告。
| 監測報告應包含日期、地點、監測者姓名、及試驗主持人或其他聯絡人之姓名。報告應摘要描述監測者檢閱之部分、重大發現、偏離及缺失、結論、採取或將採取之措施，及為確保遵守試驗而建議之措施。試驗委託者應指定代表記錄、檢閱及追蹤監測報告。 |
第二，試驗委託者可透過監測報告瞭解特定試驗場所或試驗相關的管理情況：畢竟試驗項目的經理不太可能經常去某個試驗場所親自瞭解情況，一切都是透過審查CRA出具的監測報告來瞭解對於這個Site的管理情況。
GCP賦予監測者的職責有哪些？
以下整理GCP第五節有關監測者職責的規範，主要是因為監測報告會被寫成什麼樣子，往往源自於監測者被賦予的職責，也就是CRA在Study/Site管理方面需要謹遵執行的事項。
| 1. 監測者應熟知試驗藥品、試驗計畫書、受試者同意書及其他給與受試者之書面資料、試驗委託者之標準作業程序、GCP及相關法規之規定。 2. 監測者應依試驗委託者之要求履行監測職責，以確保試驗正確執行及紀錄。 3. 監測者應擔任試驗委託者及試驗主持人間之主要溝通聯繫者。在試驗執行前確認試驗主持人有適當之資格與資源，並且在試驗過程中仍維持其適當性，包括：試驗相關人員及實驗室、儀器等試驗相關設備，可適當、安全及正確地執行試驗。 4. 監測者應核實試驗藥品：符合儲藏時間與條件之要求，且試驗過程中有充分試驗藥品之供給；試驗藥品是按照試驗計畫書規定的劑量只提供給符合資格的受試者；受試者接收到正確使用、處理、儲藏及歸還試驗藥品之必要說明；試驗場所接收、使用及歸還試驗藥品有適當的管制和紀錄；試驗場所處理未使用的試驗藥品，有符合相關法規之規定且符合試驗委託者授權之步驟。 5. 監測者應核實試驗主持人：遵守經審查核准之試驗計畫書及其修正書；確認受試者於參與試驗前皆已簽署受試者同意書並僅納入符合資格的受試者；確認試驗主持人收到最新版主持人手冊，及正確執行試驗所需之試驗資料與試驗材料；確認試驗主持人與試驗相關人員已被充分告知試驗計畫之各項細節，並依照試驗計畫書及臨床試驗書面協議，執行其被指定之職務，且未將職務指派未授權人員；確認試驗主持人保存試驗之必要資料。 6. 監測者應匯報受試者收納入組的進度及臨床試驗的進展情況。 7. 監測者應確認原始數據、檔案與其他試驗紀錄正確、完整保存：確認試驗主持人提供所有必要的報告、通報資料、申請書與送審資料，且以上文件皆為正確、完整、即時、字跡清晰、載明日期並可認證此試驗。 8. 監測者應核對個案報告表之登錄、原始資料、檔案與其他試驗相關紀錄之正確性與完整性：確認試驗計畫書所需之數據已正確登錄於個案報告表，且與原始資料一致；確認每位受試者有任何治療劑量或治療方式之變更者，應適當地記錄；確認不良事件、併用藥品與併發症，均依照試驗計畫書登錄於個案報告表；確認受試者未回診、未做之檢驗與檢查，均已清楚登錄於個案報告表；確認所有退出試驗之受試者已登錄於個案報告表，並載明其原因。 9. 監測者對個案報告表登錄上之錯誤、遺漏或不清楚處應通知試驗主持人，並確保所作的更正、新增或刪除是由試驗主持人或經授權之試驗相關人員處理，並且在更改處有註明日期、說明原因及簽名。(簽署授權名單應建檔) 10. 監測者應核對是否所有不良事件均依相關法律規範、試驗方案、倫理委員會、試驗委託者之要求，在規定的時限內進行了通報。 11. 監測者應對偏離試驗計畫書、標準作業程序、GCP與相關法規要求的情況，及時與試驗主持人溝通，並採取適當措施避免其再發生。 |
不同訪視階段報告的關注要點
試驗中心(Site)的訪視可分為四個類型，分別是PSSV、SIV、IMV與COV，而每一種訪視都有其不同的關注要點，以下逐一羅列出來：
| 訪視類型 | 關注要點 |
|---|---|
| 試驗前中心訪視(Pre-study site visit, PSSV) | ● 試驗團隊人員(與臨床試驗經驗) ● 試驗中心設備 ● 試驗項目審查 ● 招募事宜討論 ● IRB規範 ● 原始文件管理 |
| 中心啟動訪視(Site initiation visit, SIV) | ● Site人員培訓 ● 試驗方案合規性 ● 受試者知情同意書 ● 試驗藥品管理 ● 研究者中心文件(ISF)、IRB與安全性通報 ● Site獨立實施試驗的適當性 ● 原始文件(source documents)與電子數據收集(electronic data capture, EDC) |
| 期中監測訪視(Interim Monitoring Visit, IMV) | ● 受試者招募狀態 ● 受試者安全性審查與SAE通報 ● 試驗方案合規性 ● 受試者知情同意書 ● 試驗藥品管理與問責審查 ● 必要文件(用來評估試驗執行與數據品質的資料) ● Site獨立實施試驗的適當性、執行狀態、人員培訓等 ● 原始資料驗證(Source Data Verification, SDV) ● 試驗偏差(Protocol Deviation, PD) |
| 關閉中心訪視(Close out visit, COV) | ● 受試者招募狀態 ● SAE通報 ● 試驗方案合規性 ● 受試者知情同意書 ● 試驗藥品管理 ● 必要文件(用來評估試驗執行與數據品質的資料) ● Site獨立實施試驗的適當性、執行狀態、人員培訓等 ● 原始文件(source documents)與個案報告表(Case Report Form, CRF) |
監測報告主要有哪些需要撰寫的內容？
1. Site personnel & Sponsor staff：參與此次訪視的Site和Sponsor人員分別有哪些？(CRA應在報告中列出所有的訪視日期及參與的人員名單，並確保與Site visit log、Comfirmation/Follow-up letter相符)
2. Additional location：此次訪視是否有涉及到額外的地點，例如：Satellite sites？
3. Activities performed：準確而清晰的描述監測者與所有其他參與者在此次訪視中進行的任何活動/任務。(注意：在報告中寫上N/A的情況，只適用於試驗方案沒有要求的任務/行動，或是該任務/行動不適用於Site)
4. Activities not performed：在此次訪視中應做而未做的活動有哪些？需清楚解釋未有進行的原因。(建議的必要訪視項目有：受試者同意書、受試者資格審查、嚴重不良事件、藥物問責、試驗人員授權、倫理委員會等)
5. PD & SAE：在此次訪視中發現的試驗偏差或嚴重不良事件。
6. Requiring action：所有已解決和未解決的問題所需採取的行動。
7. Ongoing or Pending action：對於提交報告時未解決的問題，需要在Action item(行動項目)的部分清楚記錄採取的行動或將採取的行動計畫、行動負責人(CRA、Investigators/Sites或Sponsor)、解決時程，以便持續追蹤。(後續也可列入Follow-up Letter中)
8. Action updated：針對前次監測報告遺留的任何行動項目的決議或更新的行動計劃進行追蹤更新。(每一項行動項目需要被追蹤直到試驗中心關閉為止)
以上，雖然看起來只有八條，但實際撰寫起來，整份報告的資訊量也是很可觀的。以下還有其他關於撰寫報告時的重要提醒：
| ※重要提醒 Spelling：始終確保報告沒有拼寫錯誤。(避免低級錯誤) Abbreviations：首次使用英文縮寫應解釋全稱為何。(不是所有人都知道是什麼鬼) Past tense：除了未來即將發生的事以外，始終使用過去式來描述在Site的事件或發現。 Third person：使用第三人稱來撰寫(例如：CRA、Investigators)。 Full date：如涉及日期，應使用完整日期(例如：DDMMMYYYY)。 Short sentences：使用簡單明瞭的短句來清楚陳述客觀的事實。(不需要秀英文水平肌肉) Objectively：記錄基於事實的客觀資訊，不使用主觀或判斷性的措辭。(寫報告不可帶有個人感情色彩) Avoid repetition：避免重複的內容在同一份報告中的不同項目出現，如有需要可使用「Refer to the section OOO」在同樣的敘述上。 |
在撰寫報告時，務必要記得遵循試驗項目的「監測計畫(Monitoring Plan)」及「訪視報告的註解(annotation)」，任何與監測計畫在監測頻率上的偏差，必須事先得到PM的核准，並在監測訪視報告中記錄此一偏差和核准情況。
*如果是在短時間內對同一個Site進行監測訪視，則建議合併為一份報告(但還是視各家公司SOP的具體要求而定)
最後，既然是撰寫報告，自然不用說，必定有其審閱的時效性。因此，CRA應在Sponsor的SOP要求的時限內，主動完成並提交報告。
報告的撰寫與更新時機
監測訪視報告的內容除了在訪視後撰寫，也可在訪視前或之間先行更新，例如以下幾點：
- Contact list：在平時或啟動會議之後，有確認到哪些人被授權就可即時更新。
- Action item：任何行動項目被完成或是有任何進展就可以隨時更新，不一定要等到訪視後。
- Protocol deviation：PD發生了，CRA也追蹤至IRB受理了，此一PD就可以列為結案了。
- Recruitment status：隨時確認每個Site招募受試者的狀態並隨時更新。
- Site staff training：如果在兩次訪視之間，有了新的Site人員加入，則也可在訪視之前先行更新。
- Contact report：在訪視之前與Site人員以電話或信件往來溝通的事項，也可先行更新。
撰寫監測報告最困難之處─Action item
看到這裡，也許細心的你已經發現「行動項目(Action item)」在整份報告中的重要性，也可說是一份監測訪視報告的靈魂。
假設今天CRA在一次的訪視過程中，發現了試驗偏差(Protocol Deviation)，那麼勢必會需要在監測報告中記錄有關這個Issue的敘述，以及後續要追蹤的Action item。至於接下來的這個Action item怎麼去寫，就需要去分析並找出發生這個Issue的根本原因(Root cause)是什麼，才能寫出有效的Action。
第一步：描述監測時發生的問題(Issue)
撰寫Issue時，首先要對這個問題做「清晰明瞭的簡短敘述」，並且「專注於問題本身」來記錄自己的觀察結果，需要補充的地方才於其敘述後方添加。這裡要注意的是，盡可能不要將好幾個觀察結果都寫到同一個Issue中，而應該讓每個觀察結果都應該是被獨立記錄的。
例如：根據試驗方案，PI未有在24小時內向Sponsor通報試驗藥品特別關注的不良事件(Adverse Event of Special Interest；AESI)
針對特定Issue後方的補充敘述，我們可以運用經典的「5W1H分析法」來進行思考闡述，即何人(Who)、何事(What)、何時(When)、何地(Where)、為何(Why)及如何(How)。
| Who | 誰造成問題？誰受到影響？ |
| What | 問題是什麼？問題會影響什麼？什麼影響是這個問題造成的？ 解決問題後會發生什麼事？如果我們不解決問題又會發生什麼事？ |
| When | 何時出現了問題？何時需要解決？ |
| Where | 問題出在哪裡？(特定位置、流程、產品等) |
| Why | 為何這是一個問題？為何解決這個問題很重要？ 這個問題對業務、客戶或利益相關者為何有影響？ |
| How | 如何解決這個問題？ |
第二步：根本原因(Root cause)分析
問題確立後，接下來就是要探討這個問題的源頭，也就是發生的根本原因了！這是一個抽絲剝繭的程序：
- 在分析時，先問為何會發生？然後找出答案
- 針對這個答案，再分析為何會發生？然後再找出答案
- 重複以上的思路，直到找到根本原因
| 舉個例子： 根據試驗方案，PI未有在24小時內向Sponsor通報試驗藥品「特別關注的不良事件(Adverse Event of Special Interest；AESI)」>>>這是個問題 ↓ 為何AESI沒有被即時通報？答案是：負責輸入數據的SC沒有意識到這是個AESI。 ↓ 為何SC沒有意識到這是個AESI？答案是：PI並沒有在病歷報告中，將某事件定義為AESI，而SC也未有針對這個事件去評估，只是照著輸入數據。 ↓ 為何PI沒有將某事件定義為AESI？答案是：PI並不知道這個事件是個AESI。 ↓ 為何PI不知道這個事件是個AESI？答案是：PI回答說不記得試驗方案中對AESI的要求。>>>缺少對AESI重要性的理解 ↓ 為何PI不記得試驗方案對AESI的要求？答案是：PI回答說他已經參與了太多臨床試驗，不太可能每個試驗方案的要求他都記得。>>>Site有人力資源分配不均或授權不足的問題 因此，根本原因是什麼？>>> 缺少對AESI重要性的理解、Site有人力資源分配不均或授權不足的問題 |
第三步：矯正及預防措施(Corrective and preventive action；CAPA)
最後，當然就是針對根本原因來尋找解決方案與對策了！這時要運用到的是ISO品質系統中的一個重要觀念─「矯正及預防措施(Corrective and preventive action；CAPA)」。對於CAPA的制定，可以遵循在1981年12月發行的《管理評論》(Management Review)中所提出的「SMART原則」，這個原則是目標管理中的一種方法，分別對應了以下五個英文單詞：
| Specific明確 | 盡可能清楚定義行動(具體需要做什麼以及誰將負責該行動) |
| Measurable可衡量 | 如何知道行動何時實施？將提供哪些文件來證明該行動已經實施？ |
| Achievable可達成 | 行動是否足夠合理且實際可完成？行動能否在規定期間內實施？被指派的人員能否在承擔其他職責的情況下完成此操作？直屬主管或高層是否支持或背書？ |
| Relevant相關 | 該行動會解決根本原因嗎？是否能防止相關問題再次發生？ |
| Timely 及時 | 該行動是否有具體的實施時間？執行期是否合理且實際？ |
承上述例子：
根本原因(Root Cause)：缺少對AESI重要性的理解、Site有人力資源分配不均或授權不足的問題
| Corrective Actions | 記錄問題並上報(如需要) 確認是否還有AESI沒有被及時通報 CRA為Site Staff提供通報AESI的培訓 通知IRB (如適用) |
| Preventive Actions | 確保AESI的評估工作由PI適當授權委派 製作一些小工具(如隨身攜帶的紙卡或小手冊)來幫助PI辨識AESI 可交叉檢查其他在這個Site執行的研究是否也有類似情形 |
基於以上思路，再轉化為要寫入報告中的英文敘述吧！
例如：CRA will provide a training about AESI definition and reporting process to Site staff by 31Mar2022.
總結
要能夠撰寫好一份監測訪視報告，首先最重要的是CRA做為監測者(Monitor)，要能夠清楚自身應該要做的職責，然後把自己在Site做的事情清楚且詳細的描繪出來，讓一個完全不知情的第三方在看過這份報告後，對於這個Site以及CRA在Site做了哪些事情都能夠非常清楚。
相信透過不斷的練習，報告也會越加精煉且得心應手，這也是一個需要努力不斷去實踐的過程。
| 補充資料－報告審查時程(參考) ● 報告初稿於現場訪視後五個工作日內繳交，並於十個工作日內定稿 ● 追蹤信函(Follow-up Letter)於現場訪視後十個工作日內寄出 |
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