新冠防疫的反思：疫苗富國為何能是疫苗富國？

最後更新日期：2021 年 10 月 09 日

這場新冠肺炎病毒流行病，自爆發以來至今，轉眼間已過了將近兩年的光陰。在這一年多以來，每當國外的疫情被新聞播報出來，控制不下的確診數與死亡案例，醫療量能的緊繃甚至崩潰，於國內的我們而言彷彿不在同一個時空中。

國外種種，可說是國內的前車之鑑，然而國內也因為疫情控制得當，似乎少了許多防備，多了些許自滿。

本篇所想記錄的是國內外新冠防疫的作為，涵蓋「疫苗關鍵技術的發展」、「製藥產業的扶植」以及「對於臨床試驗的態度」種種反思。內容文字量大，可斟酌閱讀，但就如同故事一般串連起這段時間以來我所觀察到、所接收到的每一個事件。

美國醫療產品開發的自由市場模式

在製藥產業，一項新藥研發計劃，具有門檻高、投資多、風險大、周期長等特點，僅憑藉私營企業的力量，可能難以克服種種阻礙。因此，除了依靠市場以外，關鍵技術的進步亦須仰仗公共政府部門的支持與輔佐。

近代，在各大先進國競爭加劇的背景之下，在關鍵技術領域，若公共部門政府有意願與能力去深化並加強產業發展，如此便有成功的機會；但若是一國政府不願意冒這個險去突破，那麼根本連成功的機會都不會有。

以下，是美國對於醫療產品開發已經深化的兩個發展模式：從教育打造職業人才的培育、擁有令人信任的疫苗製造商。

STEM教育的公共投資

自1986年以來，美國政府即在教育界長期推動「STEM」計畫，四個英文字母分別代表：科學(Science)、科技(Technology)、工程(Engineering)以及數學(Math)，為這些領域培育更多的專才，這也是為何美國能長期保有競爭力與科技領導地位的原因。

承擔商業風險的私營公司

美國生技製藥企業的整體組成，往往具備有基礎生物學(Basic biology)、臨床醫學(Clinical medicine)與法規科學(Regulatory science)等專業知識的專家共同運作，所有的技術進展都是根據基礎研究、臨床研究與市場研究(包括財務評估)等科學實證資料來做推動。

他們知道，推展關鍵技術，做虛的、做假的等欺騙自己與他人的方式，長期下來是不可行的。若是花了很多錢，最後卻換來了個打進人體但效果不明的疫苗，這也就不知意義何在。

美國COVID-19新冠疫苗的研發(臨床試驗)

臨床試驗是實證醫學重要的依歸，同時也是臨床決策及治療病人重要的根據。接下來，我們就來聊聊有關國外新冠疫苗的研發方面，疫苗富國不論是申請臨床試驗的試驗委託者(Sponsor)還是藥品的監管機構(Regulatory Authority)對待臨床試驗的嚴謹態度吧。

試驗委託者(Sponsor)的考量

思考如何執行臨床試驗，才能讓疫苗能夠率先上市。
尋求戰略合作夥伴關係，以突破困境、維持或提升競爭優勢。
在臨床試驗中學習與確認治療方法(早期階段做概念驗證，確定或假定疫苗最佳劑量，晚期階段再做臨床療效確認)。

監管機構(Regulatory)的考量

在「美國監管系統和COVID-19疫苗：強而有力的FDA重要性」(The US Regulatory System and COVID-19 Vaccines: The Importance of a Strong and Capable FDA)的這篇文獻中，指出從COVID-19大流行病爆發到現在，有關促進COVID-19疫苗快速開發直至受到國際認可，美國的確表現得相當出色。

在這過程中，美國聯邦政府將大部分功勞理所當然地歸功於採用和創造治療技術的科學家、製造疫苗的公司、自願參加臨床試驗的參與者、美國國立衛生研究院(NIH)以及為許多疫苗候選株提供資金並最大限度降低私營公司財務風險的「曲速行動(Operation Warp Speed)」。

而COVID-19疫苗的成功，美國FDA則是其中知名度較低，但對此同樣重要的合作夥伴。

*曲速行動(Operation Warp Speed)：是美國聯邦政府為了研發疫苗以預防COVID-19疾病在美國繼續傳播而發起的計畫，計畫採取政府和社會資本合作的方式進行，目的是加快疫苗的開發並且能夠達成大規模製造和銷售。

在一開始，有一個關鍵問題就是如何定義成功？需要什麼證據來評估風險和利益，並了解疫苗是否已準備好廣泛使用？

這個難題，FDA是透過與美國國立衛生研究院(NIH)的同事合作、與私營公司的科學家合作、聽取學術專家的意見，以及最重要的是，依靠該機構疫苗研究辦公室的科學家們的經驗來解決這些問題，而在這些科學家中，有許多人的整個職業生涯都是在監督和評估疫苗的研發中度過。

然後，美國FDA便面臨著巨大的壓力，他們必須決定所需的科學證據類型與數量，並依據確切的「免疫原性」(衡量疫苗誘導免疫反應的能力)科學數據，來判斷一個疫苗候選株是否安全且有效，並批准疫苗供廣大數百萬的人民來使用。

然而，鑒於對COVID-19病毒保護性免疫的科學理解有限，FDA在許多科學家的建議下，仍繼續堅持有意義的臨床結果。隨後，FDA的科學團隊與世界衛生組織(WHO)展開密切合作，努力在全球推廣高標準的疫苗核准使用條件。

在2020年11月時，輝瑞BioNTech與Moderna宣布了他們臨床試驗的正面結果。美國FDA便迅速地針對這些公司執行的臨床試驗原始數據進行了分析，並確認疫苗接種於各年齡段的高效性和令人放心的安全記錄，同時從其分析中提供了新的見解，包括潛在的安全問題以供監控。

而美國FDA也透過直播公開發布了該機構所召開的兩次臨床試驗諮詢委員會會議，內容是分別針對這兩支疫苗進行長達數小時的詳細審議過程。這種公開透明的程度很重要，因為任何想要了解FDA對臨床試驗數據詳細審查和理解，並聽取專家和公眾辯論難題的人都能夠欣賞到這樣的過程。

如果FDA沒有堅持對臨床試驗提出嚴格要求，2020年秋季出現的數據可能不會令人信服。儘管疫苗開發的過程會面臨諸多考驗，但美國仍成功地開發出安全有效的疫苗，並且在2021年初，美國已做好準備與全球組織以及其他國家合作應對未來的種種挑戰。

美國的成功和全球領導地位將繼續取決於創新的科學、充足的資源以及強大而有能力的FDA監管機構。

當然，並非所有國家都吃美國這一套，願意在核准廣泛使用疫苗之前等待臨床結果出來：

俄羅斯
2020年8月，批准了他們的國產疫苗，據報導，這支疫苗在完成臨床試驗或公布有關其安全與有效性的數據之前，早已向超過200萬的民眾接種了該疫苗。

中國
2020年9月，中國也開始在臨床試驗完成之前，就為數千人接種疫苗，其中包括國有企業員工、政府官員以及一些私營公司的高層主管。

現在…台灣，也跟進了。

台灣在COVID-19疫苗開發方面，並沒有國外這樣的科學發展與資源條件，卻能與美國聯邦政府的策略及FDA監管機構的作為背道而馳，令人嘖嘖稱奇。

誕生於國外的突破性技術–mRNA疫苗

mRNA vaccine — 新一代的mRNA疫苗被視為是超越蛋白質藥品的科學奇蹟

現在，我們轉而談談誕生於國外的科學奇蹟吧，那就是新一代的「mRNA疫苗」。這項技術的奠基人，是來自一位匈牙利裔的美國科學家「考里科·卡塔林(Karikó Katalin)」。她從未放棄過使用mRNA來製造新藥的理念，花費長達40年曲折坎坷的研究光陰，最終她的研究成功促成了由體外轉錄mRNA產生蛋白質的療法。

而她的成果，也被斯坦福大學幹細胞生物學家「德里克·羅西(Derrick Rossi)」所注意到，便於2010年創建莫德納醫療(ModeRNA Therapeutics)，並開始尋求投資者。其中，莫德納的含意即是結合了Modified與mRNA二字，希望透過改寫RNA直攻疾病根源的方式製作客製化藥物，為該公司的核心技術。

到了2018年，莫德納醫療(ModeRNA Therapeutics)才更名為莫德納公司(ModeRNA Inc.)，隨後於2018年12月時在美國那斯達克(NASDAQ)掛牌上巿，籌資金額超過6億美元，創下史上最大的生技IPO紀錄。

資本巿場對於莫德納的大力支持，也代表著新興mRNA技術在未來醫療上的巨大潛力備受矚目。

另一方面，在德國也有另一個研究團隊看到了這項技術的巨大潛力，而成立了一家新公司BioNTech (BNT)。在當時，該公司還僅專注於開發以mRNA為基礎的癌症疫苗。到了2013年，BioNTech公司便聘請考里科·卡塔林(Karikó Katalin)擔任高級副總裁，幫助監督mRNA疫苗的製程。

這項技術在COVID-19疫情爆發前，因為太過前衛，鮮為人所知。直到2019年底爆發新冠疫情後，莫德納(Moderna)與BioNTech(BNT)以及其他私營公司的研究人員才開始試圖用mRNA技術快速製造出新冠疫苗，並取得臨床試驗亮眼的成效，始正式打響了這項技術的名頭，被視為是下一波超越蛋白質藥品的科學奇蹟。

德國醫藥公司(BioNTech)

談到BioNTech (BNT)，不得不提到公司的創始人夫妻─「薩辛醫師(Dr. Ugur Sahin)」與「圖勒奇醫師(Dr. Özlem Türeci )」，兩位都是出身醫界，同為癌症免疫療法的學者，更是全球首支COVID-19疫苗的研發者。

在2020年初，BioNTech公司果斷暫停癌症研究，將重心全力放在對抗COVID-19疾病，將mRNA的癌症相關研究應用在疫苗上，這項創新技術在國際市場上史無前例。2020年3月，BioNTech公司決定與美國輝瑞大藥廠合夥，投入了數十億美元研發新冠疫苗。

最後，來到2020年底，BioNTech公司與輝瑞Pfizer所攜手研發的mRNA疫苗，在COVID-19臨床試驗中被證實具有九成以上的預防效力，取得重大的突破。

參與投資者：
1. 「新加坡主權基金淡馬錫控股(Temasek)」是新加坡政府所全資擁有的一家投資公司，在2020年6月參與投資2.5億美元於BioNTech公司和輝瑞(Pfizer)所合作研發的新冠疫苗，因此，新加坡在去年12月底即獲首批BNT輝瑞疫苗入境。

2. 「中國上海復星(Fosun)」醫藥副總裁回愛民，看準BioNTech公司全球領先的mRNA治療領域技術，於2020年3月決策希望雙方達成合作，聯手啟動新冠疫苗戰略合作，參與投資總金額高達1.35億美元。

美國莫德納(Moderna)公司

莫德納(Moderna)公司的總部位於美國麻薩諸塞州劍橋市，最初他們的mRNA 技術其實是要應用於癌症治療方案(個性化癌症疫苗)，而非新興傳染病疫苗，是到後來才增加此疫苗開發項目，並與國家衛生研究院(National Institutes of Health, NIH)旗下的國家過敏與傳染病研究院(NIAID)共同研發這款代號為MRNA-1273的莫德納疫苗。

莫德納(Moderna)成立時間僅10餘年，就在這場COVID-19疫情中，僅用短短65天設計出首支COVID-19疫苗候選株，並於2020年3月給予全球首位受試志願者─「珍妮佛哈勒(Jennifer Haller)」完成接種測試，整個臨床試驗更以不到11個月的時間完成，提供出具有九成以上預防功效的新冠疫苗。

2020年底，在美國FDA批准新冠疫苗緊急授權使用的兩家藥廠中，莫德納(Moderna)與已創立170餘年的輝瑞(Pfizer)相比，宛若嬰兒般的年輕，但卻能夠取得同樣驚人的成就，原因在於除了自身的努力以外，後方更有Flagship Pioneering、阿斯特捷利康(AZ)、亞力兄製藥(Alexion)與默沙東(MSD)等資本的推進，我們才能享有今天疫苗研發的成果。

參與投資者：
● 2010年，在Moderna的草創時期，有三位主要的投資人，其中一位是Moderna創辦人德里克·羅西(Derrick Rossi)在哈佛大學的同僚「提摩西·斯普林格(Timothy Springer)」，他一開始就投資了500萬美元，現在他的回報高達4億美元。此後，提摩西·斯普林格(Timothy Springer)也向麻省理工學院(MIT)的教授「羅伯特·蘭格(Robert Langer)」以及風險投資公司Flagship Ventures的執行長「努巴·阿費揚(Noubar Afeyan)」尋求共同投資。

● 2011年，「旗艦創投」(Flagship Pioneering，前身為 Flagship Ventures)的執行長「努巴·阿費揚(Noubar Afeyan)」在當時即慧眼識英雄，看好莫德納(Moderna)公司的創新治療技術潛能，便投入成為該公司的董事會主席，首先投資了100萬美元，而他的Flagship Pioneering公司也在2012年以私募基金的方式投入4000萬美金。

● 2013年，莫德納(Moderna)授權核心平台技術給阿斯特捷利康(AZ)研發藥物，獲得2.8億美元權利金。

● 2014年，莫德納(Moderna)授權核心平台技術給亞力兄製藥(Alexion)研發罕病藥物，獲得1億美元權利金。

● 2015年，默沙東(MSD)也投資了1億美元並與莫德納(Moderna)攜手，進行感染疾病研究。

Moderna GMP — Moderna斥資1.1億美元建立最先進的GMP製造廠(圖片來源：Pharmaceutical-Technology)

有了以上各方資金的投入，Moderna Therapeutics於2016年9月時，宣布將在馬薩諸塞州諾伍德(Norwood)建造一家最先進的GMP製造廠，總斥資1.1億美元的這項建造計畫，終於在2018年初竣工，並於2018年7月正式設立，該GMP廠即用於生產一系列基於mRNA的臨床用藥物與疫苗。(Moderna bets big with $110 million drug plant in Norwood)

國內COVID-19疫情下的努力

綜上所述，國外有這樣的技術發展條件、人才與精準的投資者帶來的大筆資金，而國內是否又有這樣的條件？是否投入了職業人才的培養？是否大力扶植了製藥產業？又做了什麼樣的努力？

過去，台灣在防疫表現方面可圈可點，成為所謂的國際防疫優等生，但在生技製藥產業上，卻又少了國外養兵千日一般的長期備援，而似乎多了股無知的自滿。

自今年五月中新冠疫情大爆發以來，台灣才驚覺疫苗的緊缺與開發的重要性，但國產疫苗尚無美國FDA或世衛組織WHO的緊急使用許可(EUA)，或進行過臨床第三期試驗，就以領先全球的「免疫橋接技術」取代第三期臨床試驗，自行通過緊急授權，至今於國內醫界仍存有爭議。

儘管也許，台灣的確受制於政治因素的打壓，而難以順利取得疫苗，為了不受制於人，國產疫苗將是長遠的解法。但對付COVID-19，仍應仰賴科學實證、循規蹈矩，畢竟疫苗是施打在健康者身上，對於疫苗的安全性更應謹慎注意。

有關國產高端疫苗的爭議

截至2021年7月，高端疫苗的臨床試驗進度為第二期尚未結束，是全球首批以「免疫橋接技術」取代第三期臨床試驗，並通過台灣緊急授權的COVID-19疫苗。

免疫橋接技術，指的是在實驗室中比較「中和抗體量」，但並非美國或歐盟衛生監管機構所認可的技術，在國際上取得緊急授權的標準是至少應提出第三期臨床試驗的期中報告，因此高端的緊急授權核准，至今於國內醫界仍處於激烈辯論的狀態。一些醫學專家擔心，如此可能會削弱公眾對疫苗本已脆弱的信心。

But what we also showed is that there's many other types of immune responses other than neutralizing antibodies, including binding antibodies, Fc functional antibodies and T-cell responses. ─ Dan Barouch
但除中和抗體外，還有許多其他類型的免疫反應，包括結合抗體、Fc功能性抗體和T細胞反應 ─丹·巴魯奇(Dan Barouch)美國免疫學暨病毒學家

由美國生技公司諾瓦瓦克斯製造的Novavax疫苗，屬於重組蛋白疫苗，與台灣推出的國產高端疫苗同樣採用蛋白質次單位技術。

既然是同樣的技術，又為何美國FDA尚未給予其緊急授權使用？而台灣卻有這樣的條件開放使用？

疫苗普及的政治障礙

此外，在國內疫情爆發以來的這段期間，政府對於各界專家意見的採納與否備受質疑，因錯失採購疫苗良機，使花費公帑自行購買的疫苗不僅到貨龜速，甚至比國外捐贈的數量少了好幾倍，台灣儼然成為了需要仰賴國外捐贈及企業協助購買疫苗的國家，施打率更位居全球百名以外。

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結語：新冠防疫的反思

台灣過去一年多以來，已經錯過太多關鍵的機會點，亡羊補牢，猶未遲也。

但是，對疫苗的迫切需要，並不能證明使用較低的監管標準是合理的，如果可以輕視科學與國際的監管標準，那麼談何擁有令人信任的疫苗製造商？一個有未來性的生技製藥產業？

疫苗不是不能開放，但臨床試驗應該要好好貫徹執行，並公開透明且嚴謹的審查。

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