【臨床研究】國內衛生主管機關(TFDA)送審相關規範及要求

最後更新日期：2022 年 04 月 22 日

在CRO公司的專案團隊(Project team)中，臨床試驗助理(Clinical Trial Assistant, CTA)的其中一個主要職責，是負責協助將試驗委託者(Sponsor)所釋出的臨床研究文件送到TFDA或IRB進行審查(RA/EC Submission)。

RA為regulatory authority(監管機構)，EC為ethics committee(倫理委員會)，兩者是比較國際通用性的說法，基本上臨床試驗的申請流程都會分為這兩個部分，都通過後才能開始執行臨床試驗。

本篇我會著重在介紹TFDA/RA送審的相關規範與要求，以及融入一些在從業過程中執行送審業務的相關心得與經驗分享。

延伸閱讀>>>【臨床研究】國內人體試驗委員會(IRB)送審相關規範及要求
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台灣衛生主管機關－TFDA

台灣食品藥物管理署(Taiwan Food and Drug Administration, TFDA) 於2010年1月1日成立，隸屬於衛生福利部（Ministry of Health and Welfare, MOHW），於2013年7月23日由前衛生署改組升格而成。

「臨床試驗申請(Investigational new drug, IND)」與「新藥查驗登記(New drug application, NDA)」皆須向TFDA提出審查申請。

由衛生當局授權之TFDA審查中心與財團法人醫藥品查驗中心(Center for Drug Evaluation, CDE)負責技術性資料審查。為有效整合TFDA與CDE審查能量，於2011年6月1日成立「整合藥品審查辦公室(integrated Medicinal Product Review Office, iMPRO)」，以加強案件控管與審查一致性。

IND application process — `臨床試驗申請(IND)流程(圖片來源：台灣臨床試驗資訊平台)`

申請臨床試驗計畫需檢送哪些文件到TFDA？

官方最新公告：110年6月15日衛授食字第1101405267號

官方公告文件下載：110年藥品臨床試驗申請須知(PDF) 、附錄(Word)

公告資訊來源：傳送門

以下為新案送審(Initial Submission)應檢附資料：

申請表

英譯：Application forms

申請公文：需敘明申請事由、試驗計畫資訊(含試驗醫院、試驗主持人、試驗名稱、計畫書編號、共同執行試驗之國家、試驗類別等)，並載明所檢送各項文件名稱與版本日期)
填寫案件類別表
填寫案件基本資料表
藥品臨床試驗計畫內容摘要表

現多已建議廠商利用TFDA的「藥品查驗登記審查暨線上申請作業平台(ExPress)」送件，透過工商憑證認證方式，可免除公司大小章用印。

藥商執照影本

英譯：License copy of Pharmaceutical company

申請者若為教學醫院，請附醫院證明。
若委由受託研究機構(CRO)提出申請，須檢附試驗委託者(Sponsor)之藥商執照影本及委託書。

倫理審查委員會同意臨床試驗證明文件(或說明是否為平行送審)

英譯：IRB/EC approval or parallel submission statement

國外上市證明(若有可檢附)

英譯：Product approval of other countries, if applicable

國外衛生主管機關、倫理審查委員會同意進行臨床試驗證明(若有可檢附)

英譯：Clinical trial approval of other countries, if applicable

臨床試驗計畫書－須有PI簽名與版本日期

英譯：Protocol

臨床試驗計畫書中英文摘要

英譯：Protocol synopsis (English & Traditional Chinese)

受試者同意書－須有PI簽名與版本日期

英譯：Informed Consent Form (Traditional Chinese)

延伸閱讀>>>【臨床研究】國內受試者同意書(ICF)生成要點及相關規範

個案報告表

英譯：Case Report Form

主持人手冊

英譯：Investigator brochure

試驗主持人與協同主持人之學經歷、著作－須有本人簽名

英譯：CV of PI and Sub-I

2015年12月30日公告《個人資料保護法》(Personal Data Protection Act)，根據該法，收集個人資料之前應先取得當事人書面同意：

對於試驗中心工作人員，將個別收集其「個人資料提供同意書(Personal Data Consent Form, PDCF)」及其個人資料(學經歷、著作)。
對於研究受試者，根據該法案將會在簽署受試者同意書的進程中處理妥善。

試驗主持人符合「人體試驗管理辦法」之相關訓練時數證明

英譯：Medical Ethics / GCP training evidence of PI

*依據《人體試驗管理辦法》第4條，試驗主持人(PI)應具下列資格：
1. 領有執業執照並從事臨床醫療五年以上之醫師、牙醫師或中醫師。
2. 最近六年曾受人體試驗相關訓練三十小時以上；於體細胞或基因治療人體試驗之主持人，另加五小時以上之有關訓練。
3. 最近六年研習醫學倫理相關課程九小時以上。
4. 曾受醫師懲戒處分，或因違反人體試驗相關規定，受停業一個月以上或廢止執業執照處分者，不得擔任主持人。

經驗分享：

TFDA不接受「CITI網路訓練」課程培訓證書，但可接受由試驗委託者(Sponsor)或CRO的培訓證明，但某些特定培訓內容應由TFDA、IRB或相關非營利組織提供授課。
如果試驗主持人(PI)沒有接受足夠的培訓時數證明，則TFDA不會發出臨床試驗同意執行核准函。
在資格訪視(Qualification visit, QV)階段，檢查訓練時數是否足夠是很重要的一件事，並在需要時提醒試驗主持人(PI)接受相關培訓，以防止任何導致送審時間延誤的可能性。
協同主持人(Sub-Investigator, Sub-I)的資格：試驗主持人有責任確保協同主持人具備執行臨床試驗的資格並且已接受適當的培訓，並且協同主持人的學經歷、著作都會包含在新案送審(Initial submission)的文件中，不論是RA還是EC。
臨床試驗中心資格：教學醫院等級或以上。

臨床試驗可能之損害補償及相關文件(如：保險證明文件)

英譯：Indemnity/Insurance documents

藥品技術性文件資料

英譯：IMP Certificate of Analysis(COA), Stability data, CMC or IMPD, and, if necessary, batch record

包括化學、製造與管制、藥毒理、藥動學等非臨床資料及臨床試驗資料，如為首次用於人體(First in human)臨床試驗案，須提供藥毒理與藥動學非臨床試驗之完整報告。

詳請參考TFDA公告：藥品臨床試驗計畫-技術性文件指引

貨品進出口同意書申請書、查檢表及相關資料

英譯：Import License application form, checklist, and related data

申請文件詳見TFDA公告：藥品臨床試驗計畫之試驗用藥物進出口申請資料查檢表暨申請指引 (PDF) / (附件申請表單下載)

試驗藥物製造和輸入授權

一、有關藥物(包含藥品及醫療器材)輸入相關要求：

需要進口許可證(Import License)的對象：
● 研究藥物，包括試驗藥品(investigational medicinal product, IMP)、安慰劑以及任何集中供應的併用藥物。
● 任何歸類為醫療或體外診斷醫療器材(in vitro diagnostic device, IVD)，例如：懷孕試驗(pregnancy test)。
需在貨品進口同意書申請書中填具「生產國別」、「起運口岸」、「貨名、規格、廠牌及製造廠名稱」與「數量、單位」等資料。
需申請臨床試驗送審並取得藥品臨床試驗計畫執行同意文件。
進口品項名稱應與試驗藥品所附形式發票(Proforma Invoice)上的名稱相同。
對於在台灣製造但不在台灣銷售的針頭或醫療設備(例如：心電圖描記器)，需要依據《醫療器材查驗登記審查準則》第7條，檢具「出產國許可製售證明」，各國政府對於此項文件有以下名稱：Certificate to foreign government、Certificate of free sale、Free sale certificate等。
依據《藥物樣品贈品管理辦法》第16條規定，藥商、學術研究或試驗機構、試驗委託機構因業務需要，申請專供研究試驗用的醫療器材(例如：心電圖描記器)應在臨床試驗計畫完成後一個月內退運原廠，並將海關退運出口證明文件送交TFDA核辦。(仍有爭議，後來是口頭宣稱以試驗結束後一個月去起算)

*出產國許可製售證明：如輸入醫療器材是委託製造且未於受託製造廠所在國家上市者，得以委託者所在國家之最高衛生單位出具之自由販賣證明，及受託製造廠所在國家官方出具之製造證明替代之。

*試驗藥品(IMP)入關後會立即受到管控並送至倉庫，經試驗委託者(Sponsor)同意後，便可逕行運送到試驗中心(Site)，存放於中央藥房與直接運送到試驗中心兩者都是可以接受的。

二、有關其他品項和信號傳輸設備輸入相關要求：

1. 對於任何非藥品和非醫療器械產品：請先查看「台灣經濟部標準檢驗局 (Bureau of Standards, Metrology and Inspection, BSMI)」網站(商品免驗專區)或直接諮詢，以決定該進口品項是否可以申請專案免驗通關證明。

*對於BSMI資料庫中列出的品項(例如：桌上型電腦、筆記型電腦等)注意要點：
● 申請者/進口商：Sponsor所委託授權的CRO公司。
● 數量：每批5件以下(單件總價值小於1000美元)
● 流程：快遞將根據上述要求處理清關。依據《商品免驗辦法》，如果品項數量超過 5件或價值高於1000美元，則需要申請免驗並取得免驗核准函。
● 出口：須提供由BSMI(檢驗機關)發給的同意免驗通知書原始正本。

2. 對於信號傳輸設備(如藍牙、無線設備、掌上型電腦、手機等)：是受到「國家通訊傳播委員會(National Communications Commission, NCC)」監管。

*注意要點：
● 申請人/進口商：持有電信管制射頻器材營業執照的CRO公司(可由試驗委託者授權)，否則需以Investigator的名義申請，並需檢附身份證件。(申請規費500元)
● 進口許可證要求：產品手冊，包括品牌名稱、規格、功率輸出、運作頻率和使用情況，另需有發貨單(詳列貨品與價格明細的單據)原始正本。
● 出口：須提供海關出口報關單(加註原進口報關單號)來向NCC進行通知，以核銷進口紀錄。

非感染性試驗檢體進出口便捷通關事宜

經濟部國際貿易局106年11月6日貿服字第1067030329號公告自106年12月1日起修正CCC3001.90.90.00-5貨品號列之「輸入為836、輸出為807」，申請輸出入「研究用、教學或檢驗用之非感染性人類檢體之進出口」，請填報專用代號DHM99999999990，免向食品藥物管理署申請許可。

更多資訊詳見食品藥物管理署公告：傳送門

試驗藥品外盒、標籤之彩色照片或印刷擬稿(若有可檢附)

英譯：IMP outer package, draft/final label (if applicable)

試驗藥品標籤之使用語言應為「繁體中文」。

*備註：在特殊情況下，TFDA可以允許只翻譯「僅供臨床試驗使用(For Clinical Trial Use Only)」的字樣，但請在標籤審查或翻譯階段與TFDA相關業務人員討論。

試驗藥品外盒與標籤應符合之國內有關規範如下：

依據《藥物樣品贈品管理辦法》第19條：

經核准之藥物樣品或贈品包裝，應於封面上標示明顯之「樣品」或「贈品」字樣。其供臨床試驗用者，並應標示「臨床試驗用」字樣。

依據《藥品查驗登記審查準則》第20條：

輸入藥品外盒之標示，應符合下列規定：
1. 應於原廠刊載品名、有效成分及含量、製造廠或其公司之名稱及地址。但外盒未刊載製造廠名及廠址者，應另以小籤條標示之。
2. 藥商名稱及地址、許可證字號、中文品名、類別，得以小籤條標示。
3. 原廠未於外盒刊載製造廠名及廠址者，藥商得併同前目標示內容，以小籤條標示之。
4. 如係委託製造，經中央衛生主管機關核准者，其外盒之受託廠名稱、地址，得以刊載其所在國別替代之。

*貼標籤(籤條)作業，視同製程之一部分，應依藥品優良製造規範之作業程序執行；輸入藥品應於原廠貼妥，或依藥物委託製造及檢驗作業準則之規定，於輸入國內後委託內符合藥品優良製造規範之藥廠或符合藥品優良製造規範之醫藥物流中心執行藥品包裝及貼籤條作業。依本款執行包裝及貼標籤作業之國內藥廠或醫藥物流中心資訊，得不載於小籤條內。

試驗標籤應符合2015年10月1日修訂之《西藥藥品優良製造規範(第一部、附則)》附則13第26條規定：

下列的資訊應包含在標籤上，除非可證明其不包含之正當理由：
1. 試驗委託者、受託研究機構或試驗主持人的姓名/名稱、地址及電話號碼(關於藥品、臨床試驗及緊急解盲之資訊的主要接洽對象)。
2. 藥品劑型、給藥途徑、劑型單元數，以及如為開放性試驗，其名稱/識別符號及強度/效價。
3. 用以識別內容物與分/包裝作業之批號及/或代碼。
4. 他處未提供者，應有能夠識別該試驗、場所、試驗主持人及試驗委託者之試驗對照代碼。
5. 試驗受試者之識別號碼、試驗/治療號碼及訪視號碼(如適用) 。
6. 試驗主持人之姓名(如果未包含在第1項或第4項中) 。
7. 使用說明(可參考供受試者或投用該產品者所製作之說明書或其他解釋文件)。
8. 「僅供臨床試驗使用」或相似措辭。
9. 儲存條件。
10. 使用期間【用畢日期、末效日期或再驗日期(合適時)】，以年/月之格式及避免任何不明確的方式。
11. 「避免孩童觸及」，除非該產品是使用於非由受試者帶回家裡投用的試驗。

管制藥品標籤應載明項目，依據衛生福利部106年12月7日衛授食字第1061800806號公告辦理：

為利管制藥品之辨識與管理，管制藥品之標籤(包括外盒)，除依藥事法規定者外，應加刊下列事項：
1. 管制藥品級別標示：依該製劑(或原料)所歸屬之管制藥品第一級至第四級級別，分別於中文標籤及其外盒中文標示之版面按要求的格式加貼或印刷可識別之標示。
2. 麻醉藥品標示：管制藥品如屬麻醉藥品者，應於中文標籤及其外盒中文標示之版面按要求的格式加貼或印刷可識別之標示。
3. 第一級至第三級管制藥品應於中文標籤及其外盒中文標示加刊：「調劑本藥應依管制藥品專用處方箋為之」。

*如因標籤(或外盒標示)之空間限制，而無法依規定之字體大小刊載者，製造商可檢附其標籤及外盒樣式向TFDA申請許可使用不同的打印格式。

其他文件

若為療效確認性試驗使用受試者自行填寫之評估量表作為主要療效指標，須檢附經確效之中文版量表。
如申請「多國多中心藥品臨床試驗計畫審查程序」案件者，除上述資料外，需另檢附：國外主管機關核准證明、多國多中心藥品臨床試驗計畫審查程序切結書。
如申請「國內新藥臨床試驗審查之簡化流程」案件者，除上述資料外，需另檢附：(1)臨床試驗申請簡化流程切結書、(2) FDA核准此計畫編號之函文、(3) Sponsor submit protocol letter and Form FDA1571、(4) FDA IND Acknowledgement letter、(5)美國醫院人體試驗委員會同意函。

*前項所列(1)為必要文件，(2)為直接證明，若無直接證明，則請提供(3)及(4)。(5)為輔助證明，若屬首次用於人體(First in human)之藥品臨床試驗計畫，則為必要文件。

TFDA送審與批准流程

整個審查流程，一般需要60~90天獲得批准，由Sponsor或委託CRO負責獲得臨床試驗執行批准。
基於風險管理原則，技術性資料審查後，如果審核的專業度不足，便會通知要求給外部專業人士協助審查。
如有特殊議題須諮詢專家委員意見，將視需要提送「藥品諮議小組」討論，諮詢各個領域的專業人士，但通常是臨床試驗一期(Phase I)或首次於人體執行之藥物臨床試驗(First in human, FIH)才會召開這類會議，因為比較耗時、耗力，且還需要昭告、藥業人士、專家及審查人員都坐下來談論。

藥品臨床試驗審查費用

依據《西藥查驗登記審查費收費標準》第三條

藥品臨床試驗計畫書審查：60000元。
藥品臨床試驗變更審查：
● 試驗中心、試驗主持人、試驗委託者變更：6000元。
● 計畫書、計畫書附錄、試驗藥品製造廠、試驗藥品文件變更：10000元。
藥品臨床試驗報告書審查：40000元。

關於非介入性研究(Non-interventional Study)的規範

「非介入性研究」為研究者在不驚動調查對象的前提下，進行資料蒐集的工作，是一種社會科學研究方法，也可以理解為暗地調查法。然而，目前台灣法規對於非介入性研究還未有明確規範。

關於以學術為目的之臨床研究

根據96年04月12日衛署藥字第0960305954號公告，已領有TFDA核發許可證之藥品，申請供學術研究用臨床試驗計畫，其使用劑量如於原核准範圍內，則只需向試驗醫院(Site)的人體試驗委員會(IRB)申請批准，不需再向TFDA提出申請。

主管機關GCP查核(Inspection)

GCP查核作業的實施，目的是為了確保臨床試驗的品質與管制。查核啟動單位為TFDA，依據受查核對象可區分為「試驗委託者(Sponsor)/受託研究機構(CRO)查核」與「臨床試驗機構查核」。

*參考規範：
1. 藥品優良臨床試驗規範(GCP)
2. 藥品優良臨床試驗作業準則(依據GCP並參考ICH E6所制定)
3. 102年03月12日FDA藥字第1011411038號公告「國內查驗登記用藥品臨床試驗報告GCP實地查核原則」
4. 102年10月23日FDA藥字第1021451054號公告「試驗委託者/受託研究機構(Contract Research Organization, CRO) 查核重點」

試驗委託者(Sponsor)/受託研究機構(CRO)查核

依據102年10月23日FDA藥字第1021451054號公告之「試驗委託者/受託研究機構(Contract Research Organization, CRO) 查核重點」，TFDA的查核項目及重點，會依據該次查核目的、範圍、查核對象(試驗委託者或CRO)及其負責之業務做適度調整。

查核項目及重點如下：
一、組織架構及人員(包含人員訓練紀錄相關文件及訪談)
二、業務項目(需提供近二年內執行之藥品臨床試驗清單)
三、各項書面作業程序(針對被抽查之臨床試驗進行查核)
1. 試驗執行與終止：Sponsor與CRO之間的委託業務與權力義務範圍、臨床試驗相關文件、試驗主持人的選擇與訓練等。
2. 生物檢體處理與保存：包括檢體採集、儲存、運送等相關程序。
3. 試驗監測：監測者的選擇與資格、監測程序、活動及報告。
4. 試驗安全性資訊/不良事件之通報與評估：包括AE/SAE/SUSAR通報程序與紀錄、安全性資訊評估與更新。
5. 試驗藥品管理：包括製造、運送、儲存、試驗結束後處置等相關程序。
6. 數據處理及保存：包括數據收集與處理程序、經驗證之電子資料處理系統相關程序紀錄。
7. 試驗文件資料管理及保存
8. 試驗稽核及品質保證系統：包括QA、QC系統與稽核計畫暨相關作業程序。

臨床試驗機構查核

依據102年03月12日FDA藥字第1011411038號公告之「國內查驗登記用藥品臨床試驗報告GCP實地查核原則」，為提升國內查驗登記用藥品臨床試驗報告案審查時效，將依下列原則進行GCP實地查核：

在國內進行的樞紐性藥品臨床試驗案、首次於人體執行之藥物臨床試驗案，以及查驗登記時經TFDA要求進行之上市後四期臨床試驗案，原則上須接受GCP實地查核。
其餘在國內進行的藥品臨床試驗報告，原則上不逐案進行GCP實地查核，惟必要時TFDA仍得進行實地查核。

針對以上公告內容的補充：
● 臨床研究報告(Clinical study report, CSR)提供了有關臨床試驗方法和結果的詳細資訊。
● 一般而言，如果需要進行實地查核，TFDA會在臨床研究報告送審後約3週內提出要求。
● 對於不需要進行實地查核的臨床研究報告，官方審查與批准的時長約在120個日曆天內。
● TFDA仍保留其未來進行實地查核的權利。這代表如果TFDA在審查新藥申請(NDA application)文件時，認為需要進行GCP查核，則不論該研究在多長時間前進行與完成，TFDA都會要求進行實地查核。

臨床試驗機構現場查核重點及項目
1. 授權與責任(Authorization/Responsibility)
2. 試驗計畫書(Protocol)
3. 受試者同意書(ICF)
4. 人體試驗委員會(IRB)/倫理委員會(EC)
5. 個案報告表(CRF)來源資料
6. 研究藥物管理
7. 試驗文件資料管理及紀錄保存
8. 數據資料管理(包括經驗證之電子資料處理系統相關程序紀錄)
9. 藥物動力學(pharmacokinetics, PK)

參考資料：台灣臨床研究適用法規

台灣臨床研究法規，包括但不限於：

醫療法(Medical Care Act)
藥事法(Pharmaceutical Affairs Act)
藥品優良臨床試驗作業準則(Regulations for Good Clinical Practice, GCP)
藥品優良臨床試驗作業指引(Guidance for Good Clinical Practice)
藥品臨床試驗申請須知(Direction on Application of Clinical Trial)
人體試驗管理辦法(Clinical Trial Management Practice)
人體研究法(Human Subjects Research Act)
人體生物資料庫管理條例(Human Bio Data Management Act)
藥物樣品贈品管理辦法(Regulations on Management of Medicament Samples and Gifts)
生物檢體輸入輸出作業要點(Guideline of bio-sample Import and export)
藥品優良製造作業規範(Good Manufacturing Practice, GMP)
藥物安全監視管理辦法(Regulations for Drug Safety Monitoring)
嚴重藥物不良反應通報辦法(Regulations for Reporting Severe Adverse Reactions of Medicaments)

延伸閱讀>>>【臨床研究】國內人體試驗委員會(IRB)送審相關規範及要求

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【臨床研究】國內衛生主管機關(TFDA)送審相關規範及要求

台灣衛生主管機關－TFDA

申請臨床試驗計畫需檢送哪些文件到TFDA？