【臨床試驗初期】試驗前中心訪視(Pre-study site visit, PSSV)的前中後三階段剖析

最後更新日期：2022 年 06 月 04 日

前陣子接手兩項臨床試驗新案，要做Site與Investigator的Feasibility(可行性)調查，除了得先接受Study team給予的試驗計畫相關訓練外，也需瞭解Feasibility的具體流程。在Feasibility的階段之後，視情況還會有一個重要的現場訪視，需要CRA到PM提供的候選名單中的試驗中心現場去實地考察，那就是「試驗前中心訪視(Pre-study site visit, PSSV)」。

執行PSSV的目的，主要是評估「試驗主持人的興趣」以及「試驗中心是否適合開展研究」這兩大主軸。過程是由CRA到醫院進行首次的正式拜訪，並對該醫院的各項條件做全面性的評估，以便選擇可行的醫院作為執行該項臨床試驗的試驗中心(Site)。由此可知，PSSV是相當重要的訪視階段，如任何評估稍有不到位，便可能會影響後續的臨床研究進展。因此，CRA在PSSV前做好萬全的準備，才能有利於後續對試驗中心進行有效的篩選評估。

為了不讓自己皮皮剉的等待PSSV的到來，而不知道如何去執行，為此我將通勤時間蒐集的一些資料以及空檔時查看的一些培訓內容，彙整成以下參考方針，包括從著手準備、開始執行到訪視後的一些注意事項，分成前中後三個階段的剖析以方便查閱。

PSSV前的準備

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充分了解試驗計畫的相關資訊

針對試驗主持人(PI)會關心的議題去著手準備，並盡可能將資訊收集全面，以下是幾點參考方向：

1. 前期試驗數據：了解這個試驗藥品前期的安全性與有效性數據。(有些PI會特別關注)

2. 計畫書(Protocol)：

• 研究背景：了解執行這項研究的來龍去脈。
• 試驗設計：確認收案人數、開展的試驗中心數量。(PI會根據這個資訊，大概知道每個中心需要篩選的受試者數量)
• 試驗進度計畫：確認篩選期大概有多長的時間，何時要開始納入首位受試者。(PI可以大概知道能夠收案多久，判斷大概能夠納入多少受試者)
• 適應症：查看適應症相關闡述與指南要求，像是當前對於特定的癌種，一線治療方案是什麼？對照組的治療方案在適應症指南中是屬於一線還是二線？
• 納入/排除條件：熟悉試驗計畫主要的受試者篩選條件。(PI需要知道這個資訊，來判斷是否容易收病人)

3. 試驗藥品(Investigational Product, IP)相關訊息：了解試驗藥品的保存條件，是常溫、冷藏還是有某些特殊情況？這個是我們需要提前去確認一下Site的狀況，是否能滿足特定試驗藥品保存的條件。

4. 特殊實驗室檢查及相關耗材設備：了解這個試驗需要哪些必要設備， Site又是否具備這些設備，若缺少某些設備則需要再進一步協商，看這些設備是要由Sponsor提供，還是如何向第三方廠商借用此一設備。

5. 調查PI的相關訊息：針對PI已發表的文章、專利與研究方向等進行了解。(如果判斷PI或許會對此研究的發表感興趣，可以事先詢問Study Team在發表研究時可否添加PI的名字)

6. 確認臨床試驗每個階段的費用：提前向Study Team確認各階段試驗經費的範圍，了解底線是什麼，屆時若有需要就可與PI溝通經費方面的問題。

收集試驗中心的背景資訊

針對試驗中心(Site)各方面的資訊先有初步瞭解與記錄，到了Site現場進行PSSV時，才能夠比較快的進入狀況，而不會Catch不到Site staff所想討論的議題與資訊。能夠取得Site資訊的方式與管道有很多：

1. 試驗中心 (Site)

• 了解在這間醫院建立臨床試驗項目的各方面狀況 (例如：如何進行合約審查與簽署流程、審批大概需要多長時間、設立項目的費用與發票如何開具等)
• 臨床試驗中心這邊是否有特殊要求？例如：要綁定SMO (Site Management Organization，臨床試驗機構管理組織)
• 針對疫情期間是否有任何到訪的要求？
• 院內患者報銷的流程與頻率
• 試驗中心的腫瘤評估流程如何進行？是在科室進行還是由專門的醫師進行？(如適用)
• 患者的檢查單開具是否有免費的檢查單？或是患者是如何到院進行檢查單開具的？
• 臨床試驗執行地點的確切院區所在 (如果某醫院有很多院區)

*以上資訊可透過各大醫院官網、SOP查知，或透過有相關經驗的CRA進一步瞭解

2. 人體試驗委員會 (IRB/EC)

• 申請新案的具體文件要求、案件審查流程、案件送審的費用、收據開立的方式等
• 定期的開會頻率、最近一次開會的時間在什麼時候、案件進會後大概多久可以獲得核准？

*以上資訊皆可透過各大醫院的IRB官網查知

3. 臨床試驗藥局 (Pharmacy)

• 藥局的主要聯絡人是誰？
• 藥局當前的設備狀況如何？
• 收藥貯存與發藥回收等流程的各項收費
• 梳理清楚試驗藥品在藥局的生命週期(在藥局從入庫、分發、配製、回收、出庫到銷毀的流程與細節，例如：藥品配製地點)

*以上資訊可透過官網公開資訊查知，實際情況也可以電話進一步詢問相關負責人員，或透過有相關經驗的CRA進一步瞭解。至於流程部分還是透過實地與藥局這邊溝通與考察得知可能會比較準確。

4. 科室概況

• 科室當前設備狀況如何？
• 科室有無計畫書表列所沒有的物資，需要Sponsor提供？
• Source文件記錄的方式(電子or 紙本？)
• 科室對於患者進行臨床試驗知情同意的流程

*可提前透過有相關經驗的CRA進行瞭解，實際狀況可到現場與PI或SC做諮詢。

5. 本地實驗室 (Local Lab)－院內檢驗科

• 計畫書中針對關鍵的實驗室檢驗項目有無特殊要求，是需要院內檢驗科或病理科來協助完成的？
• 實驗室的CAP證書中(CAP認證是指由美國病理學會對臨檢實驗室進行的認可活動)，評估檢查的項目是否完整？
• 病理科的切片流程、能夠提供臨床研究用的切片數量、切片的相關費用、保存切片數據(到光碟片)的時間、醫學影像中心預約排檢的特殊要求或時長

*可提前透過有相關經驗的CRA或網路資源(例如：台灣藥物臨床研究協會TCRA)進行瞭解。試驗計畫的特殊要求還是得到Site現場親自驗證會較為準確。

6. 研究團隊 (Site Staff)

• 有關PI的資歷，例如：執行臨床試驗項目的經驗、受監管機構查核的經驗
• 研究團隊的配置－Sub-I、SC…
• 病人來源數量－病患來源、患者數量，以及最重要的是有無競爭性試驗正在執行？
• PI對於試驗項目在執行時是否會遇到任何潛在困難的看法為何？
• PI對於試驗項目的興趣(評估醫師感興趣的程度相當重要，關乎後續試驗進度的推進)
• 對於SIV是否有任何特殊的要求？
• 拜訪各個研究團隊的成員時是否有相關特殊的要求？

*以上資訊可透過事前給予PI的問卷調查得知。實際情況則須至Site現場與PI溝通瞭解(尤其病人來源數量)，並觀察PI表達時各方面展現的態度。

需要事先備妥的文件

目的	文件
PSSV時需要簽署/收集的文件(建議可多備幾份以防筆誤)	● Receipt of Documents Form (文件已由Site人員接收的紀錄) ● Site visit log (訪視的紀錄) ● Protocol簽名頁與AOR (如適用) ● IB簽名頁與AOR (如適用)
PSSV時可供Site Staff參考	● Protocol/Synopsis (包括試驗設計、關鍵納入排除條件以及試驗時程) ● IB (包括藥物安全性資訊)
適用於執行PSSV	● PSSV Confirmation Letter (On-site前寄給PI的確認函) ● Feasibility questionnaire (如問卷上的問題在Feasibility階段未收集齊全或重要相關數據資訊需要現場核實，皆可在PSSV時進一步確認) ● PSSV的議程與報告用的簡報(我是以電子檔存於筆電來呈現) ● PSSV報告的註解(了解具體要收集哪些資訊寫在訪視報告上)

提前向試驗中心人員預約並確認相關事宜

1. 先與Site Staff確認好預約PSSV拜訪的時間以及要拜訪的單位有哪些，並依各家Site要求做好相關申請準備。

2. 在PSSV前寄出Confirmation Letter給Site Staff，在信中確認並約定好拜訪的時間、形式(On-Site/Remote)、拜訪的單位與人員有哪些，列出需要請Site Staff預先準備的文件或資料以及具體要訪談的主題等等，讓Site Staff有個明確的準備方向或心理準備。

*依不同臨床試驗計畫需要，會有不同的拜訪單位，一般而言有以下幾處： ● PI/Sub-I所在科室：如要與醫師進行訪談並了解科室狀況 ● 臨床試驗藥局：如要與藥師進行訪談並了解後續藥品的處置狀況 ● 檢驗醫學部：如要確認實驗室檢驗項目 ● 影像醫學部：如要查看CT、MRI等儀器設備 ● 核子醫學部：如要查看PET-CT、Bone Scan等儀器設備 ● 臨床試驗辦公室：如要查看檢體冰箱之類的儀器設備或文件儲存空間 ● 臨床試驗中心(CTC)：如要查看檢體冰箱之類的儀器設備或文件儲存空間 ● 人體試驗委員會(IRB/EC)：如要確認試驗案審查相關事宜 ● 受試者回診評估檢查室：如要查看一般受試者回訪會接受身高體重檢查的設備 ● 病歷室：如要查看後續進行監測的地點、電腦網路設備、EMR系統等

PSSV中的評估

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與試驗中心人員(Site Staff)的訪談

在PSSV時，我們會需要拜訪很多不同的對象/群體，也可能會涉及到許多不同的問題。因此要準備好不同角色(PI、SC、Pharmacist、CTC、IRB等)的問題並將其做分類區別，避免同一道問題去重複問到不同的對象/群體，這樣才能提升On-Site時的效率。

通常，CRA會充分準備長達30分鐘以上的簡報內容，但到了現場時卻往往只有不到10分鐘的時間可以介紹試驗計畫，這時如何在這短短的時間內做好PSSV，濃縮想講的內容就非常的關鍵。

*對於與Site Staff訪談時的一些經驗與想法： 若是對於PI的個性不熟，特別是新合作的PI，剛開始談話的時候一定要盡量精簡，這樣才有足夠的時間進行後續討論。除非PI對特定主題感到興趣，並想深入了解，此時再加以詳細說明即可。若在訪談時，PI的時間情況允許，CRA才有機會與PI更詳細的進行談論與諮詢評估。 以下分享與Site Staff訪談時的一些心得要點： 1. 以最重要的議程事項開啟對話，為後續進一步談論奠定基調。 2. 保持同理心及真誠，不要太過於目的導向，使Site Staff感覺不良。 3. 保持問題的開放性，讓Site Staff可以自由地分享自己的想法。 4. 一定要時刻提醒自己，Site Staff的時間很寶貴，切莫偏離主題。 5. 若是不同意Site Staff的觀點，可以禮貌表示不同意，並清楚表達理由。 6. 若是在某個問題上被Site Staff提出反對意見，可以考慮他們的意見並禮貌提出替代方案。 7. 為了快速結束議程項目，應提供清晰的指導和幫助。 8. 即使想儘快結束某件事情，也不要表現出不耐煩或咄咄逼人的感覺。 9. 在調查Issue時，不要暗示可能發生了什麼不好的結果，而是禮貌地詢問原因。 10. 結束討論的好方法是提供一個快速的Summary，並列出需要的Action Item與任何後續的安排(誰負責甚麼項目以及預計完成時間)。

*當然，如果有些資訊是可以透過其他管道取得，那不一定非得在現場就要確認，只是CRA也要確保資訊來源的可信度與真實性。一般來說，CTC與IRB的相關資訊在各大醫院官網上皆已有詳細刊載，如不確定也可再透過電話詢問，故較少會在PSSV時實際到現場確認，不過還是得視各家公司的要求而定。

PSSV的四大評估要點

1. 試驗主持人(PI)

試驗經歷

● 既往收案情況：旁敲側擊有關PI過去相關臨床試驗案件納入受試者的完成度與品質狀況。
● 有無監管機構查核或稽查的經歷：有經歷過相關查核/稽查的PI/Sub-I，對於GCP的意識以及對於試驗案的重視程度通常是較高水平的。
● 有無經手過類似的臨床試驗計畫的經驗？
● 正在進行的試驗計畫或是正在經手的試驗種類、數量 (特別注意有無競爭性試驗，因可能會影響試驗計畫後續的收案狀況)
● 對於臨床試驗計畫以及試驗藥物的興趣程度 (PI對於試驗藥物的認可程度也是影響執行意願的關鍵)

基本訊息

● PI在行政方面的執行Power (特別是在科室或院內的影響程度與管控能力良好，將有利於減少後續試驗執行時的障礙)
● 執業地點與醫師執業證書
● GCP資格與意識 (關乎臨床試驗執行的硬性要求與條件)
● PI的科室架構、研究團隊、人員分配 (在PI的管理下，科室內是否有足夠且符合GCP資格的研究團隊人員)
● 除了執業時間外，是否仍有充足時間能夠執行臨床試驗計畫？
● 能否有足夠的Patient pool (既往類似研究的收案情況如何)，出診時間與門診量是否足夠且符合試驗計畫的需要？
● PI與IRB的關係，以及是否為IRB的委員 (對於後續試驗案的送件可能起到幫助)
● 確認與PI見面及預約的流程 (看後續訪視PI是要先電話預約，還是要發Email，還是要等門診後，事先確認清楚有助於後續訪視工作的進行)，以及接受訪視的頻率
● PI團隊的設備、人員資格是否滿足試驗計畫的要求
● 可稍加關注PI的業內影響力與喜好 (特別是對於學術研究與發表的追求程度)

2. 受試者招募(Subject Recruitment)

Patient Pool

● 患者主要來自門診還是住院？
● 當前門診患者中，是否有符合試驗項目適應症的關鍵納入排除條件者？
● 既往同適應症試驗或競爭性試驗的收案數量
● 其他科室是否會推薦病患過來？
● 是否有附屬醫院作為病患的來源？

科室情況

● PI及Sub-I的積極性(可從醫師對於收案問題的正面回應與側面溝通來判斷)
● 是否有專人負責臨床試驗的收案？
● 有多少競爭性項目(計畫收案的結束時間在何時)？
● 受試者收案的流程(是否需要相關人員審批)

3. 試驗中心的設備(Site Facilities)

以下視試驗項目需求來確認試驗中心有無相關設備，或需要試驗申辦方進一步提供協助：

設備	說明
恆溫箱或冰箱	常溫、冷藏(2-8度)、低溫(-20度)、超低溫
離心機	常溫、低溫
儲存藥品的場所	藥品儲藏空間
文件櫃	存放位置、管理人員
輸液管、輸液泵	如試驗項目對於輸液時間有特殊要求
身高體重秤、體溫計、血壓計	如為常規檢測項目
心電圖	如需12導聯心電圖(從體表12個不同位置對當前心臟除極和複極電流的紀錄)
影像	CT、MRI、PET-CT以及影像資料刻盤程序
切片	切片的檢體厚度能否滿足試驗項目需求
其他檢驗相關設備	與試驗中心核對其檢驗項目與儀器是否滿足試驗計畫的需要，與試驗計畫有關的檢驗設備皆須提供合格證書或確校證書
轉運箱	視藥物及檢體轉移過程需要
印表機	視試驗相關文件列印需要

*提醒：涉及到試驗計畫關鍵指標/檢驗項目的儀器設備是需要CRA特別去驗證的，不能只是簡單問一下這些設備的有無，而是要確認這些儀器設備能否為試驗項目所用。注意如有試驗項目要求的特殊檢驗需要操作，也要確認對方是否有合格人員能夠執行。

4. 原始文件(Source Document)

溯源資料的評估，基本上就是當成以後都要來這間試驗中心進行監測，那後續會遇到甚麼樣的問題？執行監測的模式如何進行？都盡可能在PSSV時一次確認清楚。

存放位置

● 可參考既往試驗項目的文件存放情況，來評估試驗中心存放試驗文件的位置是否安全可靠。

存放形式

● 病歷形式：是紙本病歷還是電子病歷？是否符合試驗項目需求？
● 門診住院病歷：紀錄的訊息是否全面？紀錄的形式與系統為何？
● 電子病歷(EMR)系統：更新與數據保存狀況如何？系統崩潰是否有備份機制？

修改與讀取權限

● 醫療資訊系統(HIS)的修改方式：病歷寫好再修改是否會有修改的痕跡？不同的帳號權限會否影響這些痕跡的觀看權限？病歷多久可以定稿？定稿日期會否列於病歷紀錄中？
● 醫療資訊系統(HIS)溯源唯一性：不同的帳號權限會否看到不同的內容？以不同的系統來溯源是否原始數據是相同的？原始數據保存年限？最早可以溯源到多久之前的數據？
● 特殊檢查溯源：心電圖、眼科檢查、胃腸鏡等特殊檢查是否可在科室內溯源，還是得到專門的檢驗檢查科去溯源？原始數據是以紙本還是電子形式保存？
● 帳號權限：院內是否能提供CRA溯源病歷資料的帳號，如果不能提供，則CRA在科室溯源的話要在什麼條件下進行(例如：是否需要Site Staff的陪同)？可溯源資料的時間與頻率為何？使用這些帳號來溯源的資料是否與監管機構來查核時能看到的資料是一致的？

PSSV後的追蹤

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負責執行PSSV的CRA，應將在PSSV時收集到的資訊與Site Staff的回饋建議如實地帶回給試驗申辦方(Sponsor)，或是交接給需要接手的CRA/SSU，並避免任何資訊上的落差，才不致影響與試驗中心後續的合作關係。畢竟，與Site Staff的信任關係，就是在首次與其接觸的過程中所慢慢建立的。

Step 1. 追蹤(Follow Up)

● PI/Sub-I現場提出的問題，若當下無法給到確切答案，便需要CRA回去後再確認並回應的。
● PSSV時沒有解決的事情，就需要被列為Action items，之後要持續追蹤到完成為止。
● PSSV後，將上述要回覆PI的議題以及Action items都列於追蹤信函(Follow-up letter)中，並及時發送給PI。

Step 2. 撰寫PSSV報告

● 將PSSV時取得的各方面資訊(如Site Staff的回饋、行政監管流程、試驗藥物管理、附屬部門狀況、電子化系統等)切實記錄與整理，以作為Site Selection的支持性資訊，並由CRA進行總體評估，提出是否建議選擇這家Site或是不建議選擇的一些想法與意見。
● 值得一提的是，並非所有在PSSV時收集到的資訊都要全數寫出來，而是經由CRA消化後整理出一個綜合性的有效資訊，並記錄在PSSV的報告裡。

延伸閱讀>>>一份PSSV報告的撰寫要點有哪些？(施工中…)

Step 3. 決策的反饋

● 無論最後是否選擇這間試驗中心，都需要及時給到一個正式的反饋，例如：寄出Site Selection Acceptance Letter或Site Non-Selection Letter。

*但一般來說，若是不選擇某間Site，也不太會直接寄信告知，進而影響到未來潛在的合作關係。因此，是否要寄出Site Non-Selection Letter，還是得看各家公司SOP而定。

重點提醒整理

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PSSV前的注意事項

1. 在Feasibility的第一步，可先與Site的臨床試驗中心 (CTC)溝通，看是否有推薦的PI人選，亦或是可與科室直接聯繫，或是尊重Sponsor所提出的PI人選。

2. 先與Site Staff確認好預約PSSV拜訪的時間以及要拜訪的單位有哪些，並依各家Site要求做好相關申請準備。

3. 從PI既往發表過的文章或是公司既有試驗項目的聯絡紀錄來取得PI的聯絡方式並寄送On-Site前的確認信函 (Confirmation Letter)。

4. 對這次要On-Site的所有文件要通盤了解，像是Protocol、IB、試驗藥物資訊、前期臨床試驗數據等都盡可能提前準備好。

5. 在On-Site前，可透過各中心的官網、公司的資料庫、有相關經驗的CRA、電話諮詢有關人員，來瞭解Site倫委會的特殊要求、倫委會開會周期(周期長的提前瞭解，避免耽誤試驗進度)、PI的訊息、Site的院區與分布狀況。

6. 在On-Site前，可以提前查看好TMF checklist，知道在PSSV時需要收集哪些文件。需帶到Site簽署的文件可多準備幾份，以防簽署錯誤等突發狀況。

7. 提前與Sponsor確認好試驗的相關費用預算範圍，包括研究者費、受試者補償、檢驗檢查費等，方便PI提問詳加了解。

8. 由於在PSSV時，會需要拜訪很多不同的對象/群體，也可能會涉及到許多不同的問題。因此要準備好不同角色(PI、SC、Pharmacist、CTC、IRB等)的問題並將其做分類區別，避免同一個問題去重複的問不同的對象/群體，這樣才能提升On-Site時的效率。有時PI給的時間也並不一定充足，這點非常重要！

9. 在PSSV前，建議一定要先查看好PSSV report中的Annotation，了解針對特定試驗項目的報告有哪些資訊是必要記錄下來的。

在On-Site之前，掌握的訊息越多，在On-Site時提出的問題也才能更加的充分，並確切的獲得到試驗項目真正需要收集的資訊。

PSSV中、後的注意事項

1. 確實核實Patient pool：在On-Site時，我們可能透過諮詢PI或Sub-I得知特定適應症大概有多少病人、適合這項臨床試驗的病人數量以及門診量又有多少等等，但有時候可能由於PI或Sub-I對於試驗方案並不完全熟悉，給出的數字會比較宏觀，與試驗真正想要的目標人群可能會有落差。因此，在PI或Sub-I的允許之下，是希望能夠進一步透過科室的醫療資訊系統(HIS)或相關系統來確實核實Patient pool的數量，這樣也有利於後續Site selection的評估。

2. 在On-Site時，可以稍加了解PI在科室中的地位、SC的狀況如何，以及之後如果試驗執行起來後有多大能力可以調度多少資源來提供試驗所需。(建議旁敲側擊或之後透過其他管道了解)

3. 在On-Site時，確實核實該試驗中心對於臨床試驗要求的檢測項目是否可行，有無具備特定病理、影像等特殊檢查的條件，並收集實驗室CAP證書、檢測設備的校準證書等。

4. 在PSSV之後，及時發送追蹤信函(Follow Letter)，並回收與歸檔相關文件至TMF。

結語

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在PSSV時，要調查到的訊息量真的很龐大，但能夠和PI坐下來訪談的時間卻很有限，據悉大多數都是門診形式的訪視，CRA頂多只有5~10分鐘的黃金寶貴時間可以跟PI講到話，如果能夠深入聊到半小時以上，那就真的是遇到很nice的PI了。

因此，如果遇到訪談PI的時間真的很短的時候，建議在與PI快速介紹「試驗的基本資訊」與「受試者的納入排除標準」後，務必要將「重要的關鍵訊息(如試驗承接意願、預計收案數、研究費用)」先與PI確認，再請PI指定一位Sub-I，讓其他需要調查的訊息能夠與這位Sub-I詳細確認。

當然，準備的再完備齊全，還不如實際執行時的隨機應變，尤其PSSV還是這麼吃經驗來判斷的階段，久了自然會知道哪些重要、哪些不重要，哪些該問、哪些不該問。後續我也會時不時回來更新這一塊筆記，也歡迎志同道合的業界朋友提供相關建議與經驗分享~

延伸閱讀>>>【臨床試驗初期】可行性(Feasibility)調查與試驗中心的選擇(Site Selection)

延伸閱讀>>>重點整理：臨床試驗可行性(Feasibility)的評估核心與PSSV訪視要點

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