最後更新日期：2022 年 06 月 04 日
臨床試驗的開展，除了需要試驗申辦方(Sponsor)將研究計畫準備好以外，還要能夠媒合到合適的試驗主持人(Principle Investigator, PI)與試驗機構(Site)來共同進行。
在過去，許多臨床試驗案的開展由於受試者招募(Subject recruitment)的情況不如預期，而需要延宕試驗時程至少一個月以上，其中半數以上沒有達成收案目標，少部分試驗機構甚至未能招募到任何受試者而被迫關閉。還有的則是因為合約協議的問題而沒辦法及時開展，或是後續由於缺乏試驗項目所需要的相關資源及設備而窒礙難行。
由此可見，Sponsor在試驗開展的初期(Study Start-Up phase)，對於試驗中心(Site)在後續執行試驗項目各方面的「可行性(Feasibility)」能否準確的評估是非常重要的。本篇內容，我會將自己在試驗中心選擇(Site Selection)階段所學習到的知識、實務經歷，以及一些想法都在此彙整，也作為後續之參考。
目錄
試驗中心的可行性(Feasibility)有哪些評估要點？
在一項臨床試驗開展前，Sponsor或其委託的CRO公司會先針對各間醫院進行初步的調查，確認潛在試驗主持人的意願以及院內是否有執行特定試驗項目的量能與資源，能夠作為臨床試驗執行的中心，這樣的流程稱之為「Feasibility (可行性)」。調查的重點主要有以下四個方向：
病患母體數量(Patient pool)
● 若PI身上有許多進行中的試驗案，是否會有任何資源上的疑慮？是否仍有足夠的Patient pool？
● Patient pool的狀況如何？(可評估病患族群的資料、收案條件分析、其他競爭性試驗、轉介病患流程、事前篩選準備等)
● 院內病人流動(Patient flow)的方式？(可瞭解病人到院次數、住院時間、轉診狀況、病床數量、醫護人員比例等)
設施(Facility)
● 醫院是否有足夠的檢驗檢查設備？
● 這些設備是否符合試驗計畫的需求？
● 醫院是否能夠執行試驗項目的特殊程序？
● 評估原始文檔形式(電子/紙本)與監測的可行性
資格(Qualification)
● 評估試驗啟動訪視(Site Initiation Visit, SIV)之前的啟動時程與要求(倫理委員會、臨床試驗中心)
● 過去是否有任何監管上的問題(警告信或查核的缺失)？
● 執行試驗的研究人力/研究護理師是否充足？
試驗主持人的意向(PI interest)
● PI對於某項臨床試驗案的執行意願與興趣程度
Feasibility階段的實務流程
Feasibility說來抽象，我個人感覺比較像是試驗委託者(Sponsor)針對潛在PI所進行的一個「試水溫」的過程。
Feasibility的前置
首先，Sponsor會根據其自身的Site Selection Plan來提出一份「潛在研究者名單(Potential Investigator List)」或是由CRO的PM根據既往合作經驗來協助Sponsor提出潛在研究者名單。
| ※潛在研究者初始名單，可能來自以下來源： ● 文獻檢索 ● 專業組織成員名冊 ● Clinicaltrials.gov或其他公開可用的試驗發佈網站 ● CRO提供的名單 ● 既往的臨床試驗經驗 ● 現任研究者的推薦 ● 臨床試驗中心(CTC)的推薦 |
而後這份「潛在研究者名單(Potential Investigator List)」會連同「保密協議(Confidential Disclosure Agreement, CDA)」模板、Feasibility的「問卷(Questionnaire)」模板以及試驗的摘要(Synopsis)和/或試驗計畫書(Protocol)一併交給負責執行Feasibility階段的CRA。
| *Feasibility的問卷(Questionnaire)一般就會針對試驗項目的需要，來事先向研究者收集有關Patient pool、Facility、Qualification與PI interest等問題的回饋。 |
Feasibility的執行
Step 1. 確認PI聯繫資訊
若潛在研究者名單(Potential Investigator List)上的PI聯絡資訊沒有提供齊全，則CRA可透過「既往案件同一位PI的聯絡管道」或是「洽詢PI所在醫院的臨床試驗中心(但並非每間醫院的CTC都會管這一塊業務)」來取得PI的聯絡方式。
| *我目前有遇到一個情況是：打電話到Site的臨床試驗中心，對方並不會提供PI的聯絡資訊，但會幫忙轉寄Email給指定醫師的信箱，如醫師有興趣才會請助理來主動聯繫。 |
Step 2. 以Email聯繫PI：介紹試驗項目、確認興趣意願
台灣一般是以英文做為正式郵件發送給研究者(建議可一併附上準備好的CDA)，內容大致如下：
| Subject: [[Company Name + Protocol No.]] [Phase No. + Global/Taiwan only] Study invitation – Treatment for [Drug + Indication] Dear Dr. [PI surname], Greetings, I am Aaron Shye, CRA from [Company name]. Thank you very much for your continued support in [Company name] Study! (如果既往案件也是與同一位PI合作的話，可以加上這一句) We are now doing a feasibility assessment of a New [Indication] [Global/Taiwan only] study and it is my honor to invite you to participate. (此處可提供未簽署保密協議前經Sponsor核准可提前揭露的試驗資訊) If you are interested in this study, please kindly sign attached Confidentiality Agreement (CDA) for us to send you the Synopsis and Questionnaire. Please kindly return a scanned copy first and the original document will be collected later. Thank you for your attention! Looking forward to hearing from you soon. |
*可能的情況：如果寄出去的信，PI長達三天以上都沒回覆的話，可以考慮再補寄一封，或是打電話給醫師助理或SC，提醒PI收信。
Step 3. 收回已簽署之CDA並寄出試驗摘要與問卷
若PI對試驗案有興趣，則確保先收集到PI已親筆簽署之CDA(通常是先取得掃描檔，後續再收回原始的紙本文件)，再寄出試驗摘要(或計劃書)與問卷，信件內容大致如下：
| Dear Dr. [PI surname], Thank you very much for your interest in our study. The fully signed CDA (scanned file) will provide to you after PM sign-off. After your review of attached Synopsis, we would like to have your feedback in the attached Questionnaire based on your experience and expertise. If you have any question, please refer to the [any reference you provided] or contact me ([your phone number]). Thank you for your time and effort! Look forward to receiving your reply soon. |
Step 4. 收回問卷，並確保調查可信度
接下來的過程，如PI針對問卷有任何疑慮，CRA需予以回覆，並盡可能確保收回的問卷所調查的「預計收案數」是經驗證且可達到的。
Step 5. 完成的問卷交由PM評估PSSV執行與否
PM會視收回的問卷內容能否滿足試驗基本要求，來決定是否需要進行PSSV，或是符合Sponsor的SOP可免除PSSV的條件或情況。
試驗前中心訪視(Pre-study site visit, PSSV)的流程
完成初步Feasibility(可行性)的評估後，若是過去較少合作或是新接觸的試驗中心，那麼一般還會需要有個實地的考察，由CRA到候選名單中的試驗中心現場進行所謂的「試驗前中心訪視(Pre-study site visit, PSSV)」，以評估該中心各方面是否符合特定試驗項目的執行需要。
| 據我所知，這樣的一個流程有許多不同的說法，像是：資格訪視(Qualification Visit, QV)、中心篩選訪視(Site Selection Visit, SSV)或試驗前訪視(Pre-Study Visit, PSV)。儘管說法不同，但程序與目的都是相似的。 |
PSSV一般會安排在可行性(Feasibility)調查之後，以及中心啟動訪視(Site Initiation Visit, SIV)之前，過程是由CRA到醫院進行首次的正式拜訪，並針對執行試驗項目的需要各式條件做全面性評估，然後將評估結果如實記錄在訪視報告中。
PSSV是相當重要的訪視階段，要能夠做好此一階段是很需要CRA去花時間及精力來準備的一件事，而非只是去現場蜻蜓點水般做大概的一個調查，因為任何評估如稍有不到位，都有可能影響後續的試驗進展。因此，在PSSV前做好萬全的準備，才能有利於後續中心篩選評估的進行。
PSSV的準備階段
Step 1. 確認Study team已核准PSSV
首先，一定要先確認現場(onsite)或遠端(remote)的PSSV已獲得Study team的核准，瞭解需要進行PSSV的醫院中心列表。
Step 2. 完成PSSV的培訓
由於PSSV當天，CRA需要在有限的時間內向醫院的研究團隊介紹試驗計畫的實施方式，感知PI的參與意願、收集研究人員的訊息以及瞭解試驗中心的相關作業流程，回去後還要再完成訪視的報告。
因此，PSSV的訓練對於CRA來說相當重要，訓練內容包括：熟悉Protocol與PSSV簡報內容、掌握PSSV的流程與時程、瞭解其他可能涉及的資料。試驗的基本訊息一定要熟記在心，另外也需要換位思考PI或其他研究人員可能會問到或關注的問題，避免到時被一問三不知。
Step 3. 預約訪視(安排PSSV)
向PI、SC以及藥局(藥師)預約方便訪視的時間，以便安排正式PSSV的日期。任何時候，都務必要提前約好訪視時間，可請PI預留30~60分鐘的時間，並且知會PI也會拜訪一下Sub-I及SC，以便瞭解更多相關訊息。
Step 4. 發送PSSV確認信
確認訪視時程後，由CRA寄出PSSV確認信(Confirmation Letter)給PI，並cc其他在Site的參與人員。信中附上議程，並註明訪視的日期與時間，內容可提及請Site人員在PSSV時準備好個人的CV(如需要)或相關需要的數據資料。
PSSV的執行階段
執行PSSV時，可從以下12個主要方向著手進行：
Step 1. 計畫書與主持人手冊介紹
● 向研究者介紹試驗藥物背景
● 向研究者介紹試驗方案設計
● 向研究者說明試驗執行的目標(安全/有效性資料)
● 向研究者闡述納入/排除條件
● 向研究者講解試驗程序(建議用流程圖)
Step 2. 試驗時程與受試者招募討論
● 向研究者說明預計試驗執行期間與受試者招募期間，以及預計第一位患者納入(First patient in, FPI)與最後患者最後一次訪問(Last patient last visit, LPLV)的時間點
● 向研究者提供試驗參與國家與預計中心數量的資訊
● 向研究者告知受試者招募的目標數量
● 與研究者共同評估Patient Pool與招募策略(患者來源為門診或住院？招募廣告或資料庫？其他科室轉介？會否與SC合作招募？)
● 向研究者諮詢是否有試驗執行或招募上的潛在障礙
● 向研究者詢問有無競爭性試驗在進行(時程、是否重疊、標的患者等)
Step 3. 中心資源與研究團隊資格調查
● 確認研究團隊的角色與責任(PI、Sub-I、SC、Pharmacists)以及需要接受的訓練(GCP、研究方案)
● 瞭解研究團隊的經驗：參與過的試驗數量、使用過的系統(EDC、IRT、醫學影像等)、受稽核或查核的經驗及其結果
Step 4. 試驗藥物管理調查
● 瞭解試驗藥物從接收、儲存、製備、配發到銷毀的細節
● 評估溫度控制與警報系統
● 查看校準報告(如藥品儲藏空間溫度或冰箱)
Step 5. 原始文件與知情同意程序調查
● 瞭解原始文件的形式(電子還是紙本)
● 電子病歷(EMR)系統是否合格？(數據軌跡、唯一密碼、監測者唯讀訪問)
● 討論知情同意程序(誰將會參與以及過程如何被記錄歸檔？)
Step 6. 試驗文件的儲存與歸檔細節討論
● 討論「研究者中心文件(Investigator Site File, ISF)」的維護細節：是否有足夠的空間、限制性存取、位置、保存期間、相關費用等
Step 7. 設施、設備和用品調查
● 確認試驗項目可用且足夠的設施(例如：病理分析、放射檢查等)
● 確認試驗項目相關設備的校準紀錄(ECG, CT, MRI, 血壓計、體重和身高秤等)
● 確認患者治療地點(病房、輸液室)
Step 8. 當地實驗室(Local Lab)程序評估
● 確認所有試驗需要的檢驗項目可在當地實驗室進行
● 瞭解檢體處理程序與位置
● 確認試驗項目對當地實驗室或檢體處理室的任何要求
Step 9. 監測(Monitoring)流程調查
● 瞭解後續要On-site時進行監測的空間與預訂方式
● 瞭解後續要On-site時進行監測的任何要求
● 確認監測者的資格條件與資料存取的申請方式
Step 10. 財務流程調查
● 討論試驗項目執行的相關預算費用(例如：PI fee、SC fee等)
● 確認預算交涉的聯繫窗口
● 瞭解Site的特殊要求(例如：CTC管理費、放射科醫師或技術人員等)
Step 11. 監管、倫委會、臨床試驗中心規範調查
● 監管(Regulatory)方面：確認要向Site收集的文件和所需的timeline
● 倫委會(EC)方面：瞭解送審的文件項目、審批時程、開會頻率、送審截止日期等，以及安全性通報的規範(SAE、SUSAR、定期安全性報告)，並確認PI是否為倫委會的成員。
● 臨床試驗中心(CTC)方面：聚焦於Site Budget與Contractual process，瞭解臨床試驗協議(Clinical Trial Agreement, CTA)審查/執行的timeline與程序
Step 12. 第三方(Third party)調查
● 確認有無合作的SMO (Site Management Organization，臨床試驗機構管理組織)，可進一步瞭解資源分配、SC費用支付、合約交涉等細節
● 確認有無試驗中心外的當地實驗室
PSSV的追蹤階段
Step 1. 撰寫PSSV報告：CRA在完成PSSV後，需將以上執行的訪視過程以及自身的評估建議，如實的彙整並撰寫進PSSV報告中。
Step 2. 寄出PSSV Follow-up Letter：通常CRA需在完成現場訪視後不超過10個工作日寄出PSSV Follow-up Letter給受訪PI。
Step 3. 試驗中心選擇的決定：試驗中心選擇的決策最終將交由Sponsor依據PSSV報告的內容來裁定。
Step 4. 寄出Site選擇確認信函：如PSSV時訪視的Site被選中作為試驗中心，則再由CRA寄出正式的確認信函給受訪PI。
結語
今年一月份，我主要就聚焦在去年底才接手的新案，不只是所要進行的可行性(Feasibility)調查與試驗中心的選擇(Site Selection)，接下來的PSSV對我來說都是新手上路。因此，我想在這裡與你分享一句話，而這句話也是我在初次執行Feasibility時的勇氣來源：
做了才開始學會，而不是學會了才開始去做
你一定要開始，才能很厲害！王勝忠老師的人生勵志課，殘酷世界中，讓你善良強大的40句話
第一次總是令人不安，相信儘管是做了許多次的老手，一樣還是會有需要補強的地方，這是此篇內容我想讓它存在的意義，在需要時可以隨時回來查閱加深印象。也希望看到這裡的你，Site Selection的工作都能夠圓滿順利~
延伸閱讀>>>【臨床試驗初期】試驗前中心訪視(Pre-study site visit, PSSV)的前中後三階段剖析
延伸閱讀>>>重點整理：臨床試驗可行性(Feasibility)的評估核心與PSSV訪視要點
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