臨床試驗主文件(TMF)的管理與維護

臨床試驗主文件(TMF)的管理與維護

留言回應 / 職涯歷程 / 2022-07-03

隨著科技與臨床試驗的進展，管理臨床試驗主文件(TMF)的工作也越來越高效率與精確，許多Pharma或CRO也已漸漸從過去紙本的文件管理，走向電子化的管理方式，即便如此，試驗文件的管理對於許多醫藥研發企業仍是一大挑戰。

本篇將以我個人在CRO與Pharma任職以來最常用到的「Veeva Vault eTMF」電子化的臨床試驗主文件管理軟體為例，整理一些有關TMF管理與維護方面的過去經驗，以及在做文件QC時會遇到的常見問題來與大家分享。

TMF的定義

A Trial Master Files (TMF) is a compilation of documents which allows the conduct of a clinical trial to be reconstructed and evaluated.

TMF 是一個文件與資料的彙集並編輯成冊，能夠對臨床試驗執行的過程進行重建與評估。

TMF的目的

  1. 透過TMF，試驗申辦方(Sponsor)對於臨床試驗的實施能夠進行有效的監測(monitoring)，而監管機構(Regulatory Authority, RA)對於臨床試驗的實施能夠進行有效的監督(supervision)。
  2. 透過TMF，證明臨床試驗的開展是依循相關適用法規、GCP指引和計畫書的要求來進行的。

TMF的維護

TMF的初期準備

專案經理(PM)在準備好TMF Management Plan後，向特定負責eTMF的團隊(依各家公司規定)寄送信件以申請建立TMF，由eTMF團隊來建立Study Level的eTMF，後續臨床營運(Clinical Operations)部門的相關人員代表，都可以在特定Study Level的eTMF下，建立新的Country和/或Site Level的eTMF。

*如果PM沒有建立Site Level的eTMF，但有新的Site需要添加，其實CRA是可以自行來建立的：
Veeva01 scaled

剛建立一個Site Level eTMF時，狀態會呈現”Initiating”，此時如果Site啟動了或是沒有被選上，CRA可以手動將狀態改為「Initiated(Active State)」或「Not Selected State」。在Site狀態呈現「Active」時，如果Site接下來要進行關閉或中途進行不下去的時候，同樣CRA可以手動點選「Preparing to Closeout」或「Inactive」來更改狀態。
Veeva02

待TMF初期需要建構的項目(例如：TMF Management Plan、eTMF Access、Study/Country/Site Level eTMF)都準備完畢後，就可以進入到TMF維護的階段。

*初期重要參考文件—TMF Management Plan
在TMF Management Plan中，有四個項目與CRA在TMF管理方面切身相關，分別是「TMF的監督和訪問」、「TMF的內容」、「 TMF的審查」與「附錄」，其中附錄包含有所謂的TMF Index，在這個Excel表格中，需要特別去留意試驗文件要歸檔的目標時間點、位置以及形式(紙本或電子)。

EDL和TMF完整性的維護

EDL的全名為「Expected Document List(期望文件的列表)」，是指在TMF中應該要產生的文件。在CRA將Site的狀態以手動Initiated為「Active」的狀態後，就需要來對EDL進行更新：

  1. 更新每類文件對於特定Site的適用性，如果不適用，則需將「Requiredness」的值從”Required”改為”Not Required”。
  2. 對於所有Required的文件類型，需在「#Expected」的值更新期望要上傳的文件數量，比如目前Site有11位Site Staff授權到研究團隊中，故需要11份FDF，則將數值記錄為”11”。(如下圖所示)
Veeva3

EDL的作用是為了用來計算特定試驗專案中TMF的完整性，計算方式是以「Final Doc # / Expected Doc #」的百分比來呈現。CRA可透過Report中的「TMF Completeness by Milestones – Sites」來查看Site Level TMF完整性的情況。

Veeva04

如何確保TMF完整性的健康度？

首先要確保Final的文件是有即時上傳到eTMF的系統當中(所有Site的文件即時收集並且即時上傳到eTMF系統)，並且保證Expected Doc #是準確的，因此需要在eTMF系統當中來即時更新EDL。

eTMF文件上傳流程

Step 1. CRA收集完文件並進行文件內容與ALCOAC的QC，然後將文件打包給CTA

Step 2. CTA依照Naming Convention來命名文件，並進行文件ALCOAC的QC後上傳

Step 3. CTA於文件上傳後確認文件在eTMF上的分類位置與資訊

*參考資料：General Rules about TMF – Naming Convention
依循試驗專案TMF Management Plan的”Naming Convention”來命名文件，確保所有文件的Metadata是正確的。各Level文件命名參考如下：
Study Level
Protocol #_Document Name_Version # (if required)_Date (DDMMMYYYY)

Country Level
Protocol #_Country (Three Letter Code)_Document Name_Version # (if required)_Date (DDMMMYYYY)

Site Level
Protocol #_Country (Three Letter Code)_Site #_Document Name_Version # (if required)_Date (DDMMMYYYY)

TMF的審查

1. 完整性的檢查：確保TMF能夠構建臨床試驗的實施。

• EDL是否真實且即時更新到TMF的期望數量
• 文件存放位置是否正確
• 保證文件上傳的即時性
• 確保所有文件的版本都上傳到eTMF系統
• 文件命名是否遵循TMF Management Plan的要求
• 確保文件有無重複性上傳
• 是否所有需翻譯文件皆翻譯完成且上傳至eTMF系統

2. 文件內容的審查：在完整性檢查的基礎上，對於文件的內容進行審查，確保TMF是處於Inspection ready的狀態。

• 確保文件是符合ALCOA-C的狀態
• 任何需要批准的文件，是否都有將批准證明也一併歸檔在文件內容中，或是獨立成一份文件上傳，做為需批准文件的一部分
• 確保所有批准的簽字都包含在文件當中(尤其需要多人簽字時可能會有遺漏)
• 使用電子簽名，須符合21 CFR Part 11的要求(對於DocuSign的文件在上傳eTMF的時候，需要將DocuSign的Certificate與原始文件一併上傳)
• 確保研究文件的細節、頁首與頁尾的內容正確
• 文件的交叉比對，在審閱內容的同時也確保相關文件有一併上傳到對應位置

TMF的審查頻率

通常，CRA在負責Site Level eTMF的QC時程如下(實際要看TMF Management Plan)：

Initial3 months post SIV
Subsequent ReviewsEvery 6 months
Pre-Final1 month prior to COV
FinalAfter COV

*TMF Management Plan在TMF QC Review的部分，有針對審查規劃、審查時程、審查範圍、審查類型、審查證明與審查過程要解決的問題等項目來做詳列。CRA須確保在做了TMF QC Review之後，將「TMF QC Review Form」即時上傳至系統。

TMF的常見問題

文件處理

  • 文件掃描品質較差、不清晰、有水印、有網址等
  • 文件被歸檔在錯誤的TMF分類中
  • 上傳到重複的文件
  • 文件命名錯誤
  • 文件頁碼未填寫或不連續
  • 上傳的文件有缺頁
  • 上傳了非特定Site的文件
  • SAE報告中有受試者隱私資訊(如姓名縮寫、生日等)>>>受試者隱私資訊不可出現在TMF中
  • Audit文件出現在TMF中
  • 使用過期的文件模板或錯誤模板
  • FDF中無計畫書編號、試驗人員名字、試驗中心名稱等錯誤
  • Subject Identification Log不應歸檔在TMF

文件完整

  • 缺失CRA transition form
  • 缺失送審至IRB的相關文件(SUSAR, SAE, Line Listing)、核准函、期中報告
  • 缺失通報SAE至監管機構的相關文件
  • 缺失各種儀器設備的校驗證明
  • 缺少試驗藥品或檢體等相關記錄
  • 缺失或重複的TMF文件
  • 缺失Subject Eligibility Verification Forms和工作表
  • 不確定是否所有定期安全性報告都送審至IRB
  • 不確定是否所有試驗偏差都送審至IRB
  • IP shipment package顯示使用了兩個溫度計，卻只提供了一份溫度記錄

文件管理

  • 文件簽名不完整，或僅有部分人簽署
  • CV和 training log未有簽名
  • TMF沒按 TMF plan 完成
  • FDF在授權日期之後
  • 逾期的醫事執照和證書
  • 溫度計編號與溫度記錄表上的不同
  • 校驗證書看不出來是什麼儀器
  • MV報告中的訪視日期與Follow-Up Letter中的日期不一致
  • Visit confirmation letter 晚於 onsite visit的日期
  • 使用的ICF與IRB核准的ICF版本日期不一致
  • 快遞單簽收日期與packing list簽收日期不一致
  • 收集了未被授權的Site Staff相關文件並上傳
  • FDA1572表未有更新並列入全部Sub-I人員

延伸閱讀>>>臨床試驗主文件(TMF)的架構與內容－Essential Document

本篇內容僅為個人職涯見聞紀錄分享，並不保證適用所有狀況，亦不作為任何其他用途。

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