最後更新日期：2022 年 07 月 03 日
在介紹臨床試驗主文件(Trial Master Files, TMF)的架構與內容有哪些之前，首先得對什麼是「執行臨床試驗之必要文件(Essential Document)」有一定的認知。
Essential Document是指單一或集體能夠對「試驗的實施」以及所產生「數據的品質」進行評估的文件。這些文件用於證明試驗主持人(investigator)、試驗委託者(sponsor)和監測者(monitor)遵守GCP規範以及所有適用的法規要求。
試驗委託者(sponsor)和試驗主持人/試驗機構(investigator/Site)應負責維護其各自存放Essential Document (包括Source Documents)位置的紀錄文件，試驗期間使用的儲存系統或用於歸檔的任何介質，應提供文檔的標示、版本歷史、搜索和檢索，以能夠保證在後期的過程中能夠查找得到。
依據這些Essential Document存放的位置，可分為在Sponsor方進行歸檔的「臨床試驗主文件(Trial Master Files, TMF)」以及在Investigator/Site處進行保存的「試驗主持人文件/試驗中心文件(Investigator Site File, ISF)」。
兩者都是臨床試驗執行的過程文件，裡面大部分的內容都是相同的，差別只在於是原始文件還是複印文件，以及少部分內容僅能保存在Sponsor或是Investigator/Site這邊，具體要求可參考藥品優良臨床試驗規範(GCP)第8章的內容。
以下，將僅針對Sponsor方負責歸檔的臨床試驗主文件(TMF)的架構與內容進行介紹：
目錄
TMF Section 01-Trial Management
第一部分會歸檔有關臨床試驗管理的一些相關文件，共涉及以下五個項目：
01.01 Trial Oversight
臨床試驗監督管理文件：在臨床試驗初期，由試驗團隊各個相應的Functional Role來擬訂與特定臨床試驗相關的要求和流程的文件(包括一些Plan和SOP)都是歸檔在此部分。
| 文件內容： ▸Trial Master File Plan ▸Trial Management Plan ▸List of SOPs Current During Trial ▸Recruitment Plan、Communication Plan、Monitoring Plan、Medical Monitoring Plan、Risk Management Plan、Study Oversight Plan、Transfer of Regulatory Obligations… ▸Investigator Newsletter、Audit Certificate、Operational Procedure Manual (such as imaging manual)… |
其中，「TMF Plan」與「Monitoring Plan」是與CRA在日常工作中息息相關的兩個文件，CRA在加入一項新的研究案時，會需要特別留意與熟讀。
| *Audit Certificate (稽查證明)：在稽查員(Auditor)對特定試驗案完成稽查後，會出具此聲明文件作為稽查證明的依據(證明在哪個階段被稽查的內容有哪些)，這份文件通常會在試驗過程中或是試驗結束後產生，而稽查不僅僅只限於Site Level，其實Study Level與Country Level也是有可能會被稽查的。稽查證明需要印出保存在TMF與ISF中，但稽查報告一般是不會保存在TMF或ISF中的，這裡要特別注意。 |
01.02 Trial Team
試驗團隊文件：囊括試驗團隊(Clinical Study Team)的一些訊息列表，如果Sponsor有委外的CRO或是CRO接受委託的Sponsor，或是其他各個參與到此試驗的廠商的一些相關訊息列表，都是在此部分進行記錄與維護的。
| 文件內容： ▸Trial Team Details ▸[CRO]/ [Sponsor] and Vendor Contact List |
01.03 Trial Committee
試驗委員會相關文件：與試驗相關的一些委員會，比較常見的像是數據監管委員會(Data Monitoring Committee, DMC)，有些研究會透過建立DMC來階段性的對研究數據進行分析和評估，確認試驗是否能夠繼續地進行。另外，像是獨立審查委員會(Independent Review Committee, IRC)是透過第三方的角度，來去評估一些醫學上的判斷，有些研究會要求透過IRC來評估受試者是否有達到影像學上的進展。
因此，有關研究上要求設立的委員會，其內部委員的簡歷、財務披露訊息，以及在整個研究期間討論出來的會議紀錄，都是在此處保存。
| 文件內容： ▸Committee Process：Data Monitoring Committee (DMC) Charter、Independent Review Committee (IRC) Charter、Safety Monitoring Committee (SMC) Charter、Steering Committee Charter ▸Committee Output ▸Committee Member Curriculum Vitae ▸Committee Member Financial Disclosure Form |
01.04 Meetings
整個研究過程的會議相關文件：包括對試驗團隊人員的培訓資料或證明、召集試驗中心所有試驗主持人的大型會議中的相關資料與出席培訓證明等紀錄，皆會在此處進行保存。
| 文件內容： ▸Kick-off Meeting Material ▸Trial Team Training Material ▸Investigators Meeting Material ▸Trial Team Evidence of Training |
01.05 General
常規文件：在此會歸檔一些有關此部分的常規文件，包括溝通紀錄、歸檔注意事項等。
| 文件內容： ▸Relevant Communications ▸Tracking Information (such as FAQ Log) ▸Other Meeting Material (Clinical Study Team Meeting Agenda and Minutes) ▸Filenote (NTF, Memo to File) |
*第一部分的常規文件中，要特別注意一類文件叫做「FAQ Log」，也就是俗稱的Q&A文件。透過Q&A這樣的一個紀錄形式，來把臨床試驗常規過程中發現的一些問題以及醫學部門給到的明確的回覆來做成紀錄。FAQ Log可以幫助CRA若是得在後期進入一項新的試驗案時，可以對於這類文件去著重參考查看，瞭解該試驗案既往研究上發現的一些問題，以及這些問題的明確回覆。
TMF Section 02-Central Trial Documents
第二部分會存放一些有關於特定試驗案Study Level的核心文件，包括計畫書、主持人手冊、受試者同意書、個案報告表等。
02.01 Product and Trial Documentation
試驗藥物與研究相關文件：與試驗藥物直接相關的文件即為主持人手冊，而與研究相關的文件即為計畫書，計畫書中就會具體介紹特定臨床試驗案的要求和流程。除此之外，還有試驗案給受試者的一些保險，以及收集受試者數據的個案報告表。以上這些都是會需要送到人體試驗倫理委員會(IRB)去做審查的文件。
| 文件內容： ▸Investigator’s Brochure (主持人手冊) ▸Protocol (計畫書) ▸Protocol Synopsis ▸Protocol Amendment ▸Insurance ▸Sample Case Report Form (個案報告表) |
*Investigator’s Brochure (主持人手冊)：主持人手冊彙編了與受試者所使用的試驗藥物有關的臨床與非臨床數據，包含藥效學、藥理學、藥代學等資訊，可以簡單理解為試驗藥物的藥品說明書。這份文件會遞交給試驗主持人(Principal Investigator, PI)，幫助PI更好地了解試驗藥物的安全性及試驗設計，並有助於管理整個研究期間的受試者。
| *關於主持人手冊有一個需要特別注意的地方─SUSAR Gap SUSAR Gap是指Gap packets of safety reports，也就是當前IB手冊在安全性數據截止日期之後所發生的所有安全性的報告，都需要彙總出來進行呈遞給試驗主持人知道，而這部分的報告就叫做Gap packets。 |
*Insurance Statement(臨床試驗保險聲明文件)：根據法規要求，所有參與臨床試驗的受試者如果受到因試驗所引起的傷害，都是要由Sponsor來進行賠償或補償的。因此，Sponsor會給所有受試者購買基本的保險，來提供受試者一些基本的保障。
02.02 Subject Documentation
受試者相關文件：除了受試者同意書以外，有些試驗案還會設計受試者日誌卡，讓受試者去記錄自身服用試驗藥物的情況，另外也可能會有受試者回診時需要填寫的調查問卷，以及簽署同意書後會給受試者發放的識別卡或警示卡，提供給受試者的招募廣告也會被歸類到此一部分。只要是會提供給受試者的文件，都是需要送到人體試驗倫理委員會(IRB)去做審查的，這不僅是為了保護受試者的權益，GCP法規也是如此規範。
| 文件內容： ▸Subject Diary (受試者日誌卡) ▸Subject Questionnaire (受試者問卷) ▸Informed Consent Form (受試者同意書) ▸Subject Information Sheet ▸Subject Participation Card (受試者識別卡) ▸Advertisements for Subject Recruitment (受試者招募廣告) ▸Other Information Given to Subjects |
*已簽署的ICF文件是包含有受試者的個人隱私的，因此只能保存在Site，絕對不能保存在TMF中。
02.03 Reports
臨床試驗的研究報告：在試驗案結束後，會將整個研究的試驗數據進行統計分析，最終的結論會透過「臨床研究報告(Clinical Study Report, CSR)」來呈遞，交由監管機構來對試驗藥物進行審批。
| 文件內容： ▸Clinical Study Report (CSR) |
*每個國家使用的CSR模板不盡相同，試驗結束後，一般CSR會由醫學部門的人員來完成，再經由公司內部其他各個Functional Role來做審批，最後才會遞交給監管機構進行審查。
02.04 General
| 文件內容： ▸Relevant Communications ▸Tracking Information ▸Meeting Material ▸Filenote |
TMF Section 03-Regulatory
有關監管機構送審的相關文件及核准資料，都會在此一部分進行歸檔保存，更多細節可以查看《【臨床研究】國內衛生主管機關(TFDA)送審相關規範及要求》。
03.01 Trial Approval
監管機構針對試驗案進行審查與核准的相關文件
| 文件內容： ▸Regulatory Submission ▸Regulatory Approval Notification ▸Notification of Regulatory Identification Number ▸Public Registration |
03.02 Investigational Medicinal Product
研究藥物進出口相關文件
| 文件內容： ▸Import or Export License Application ▸Import or Export License |
03.03 Trial Status Reporting
通報給監管機構的相關報告
| 文件內容： ▸Notification to Regulatory Authority of Safety or Trial Information ▸Regulatory Progress Report ▸Regulatory Notification of Trial Termination |
03.04 General
| 文件內容： ▸Relevant Communications ▸Tracking Information ▸Meeting Material ▸Filenote |
TMF Section 04-IRB or IEC and other Approvals
有關人體試驗委員會送審的相關文件及核准資料，都會在此一部分進行歸檔保存，更多細節可以查看《【臨床研究】國內人體試驗委員會(IRB)送審相關規範及要求》。
04.01 IRB or IEC Trial Approval
人體試驗倫理委員會(IRB/IEC)針對試驗案進行審查與核准的相關文件
| 文件內容： ▸IRB or IEC Submission ▸IRB or IEC Approval ▸IRB or IEC Composition ▸IRB or IEC Documentation of Non-Voting Status ▸IRB or IEC Compliance Documentation |
*收到IRB核准函後，有三個地方要特別注意：第一，倫理委員會的組成是否符合GCP規範(人數、性別比、涵蓋的專業領域、獨立的委員)；第二，查看此次倫理委員會的會議結果是否有效(開會人數不少於半數以上、性別比、涵蓋的專業領域、獨立的委員、投票結果)；第三，查看核准函的內容是否正確無誤(核對計畫編號、羅列的核准文件內容、版本號以及日期等)。
04.02 Other Committees
其他委員會針對試驗案進行審查與核准的相關文件
| 文件內容： ▸Other Submissions ▸Other Approvals |
04.03 Trial Status Reporting
通報給人體試驗倫理委員會(IRB/IEC)的相關報告
| 文件內容： ▸Notification to IRB or IEC of Safety Information ▸IRB or IEC Progress Report ▸IRB or IEC Notification of Trial Termination |
*CRA需對各家Site的IRB對於安全性報告通報的要求進行了解與通報，而試驗主持人也有責任針對院內受試者的SAE即時通報給Sponsor和IRB知道。
延伸閱讀>>>上市後藥品不良反應通報規範與資源彙整
04.04 General
| 文件內容： ▸Relevant Communications ▸Tracking Information ▸Meeting Material ▸Filenote |
TMF Section 05-Site Management
這個部分與CRA日常工作的各個環節是息息相關的，尤其CRA是以Site Management的工作為主，因此這部分文件也應該要特別熟悉。
05.01 Site Selection
在試驗機構選擇階段，執行Feasibility與PSSV過程的文件都會在此歸檔，包含Site Staff的聯絡資訊、保密協議(CDA)、PSSV的報告以及最終試驗機構評估選擇與否的相關文件。
| 文件內容： ▸Site Contact Details ▸Confidentiality Agreement ▸Feasibility Documentation ▸Pre-Trial Monitoring Report ▸Sites Evaluated but not Selected |
*Site Contact Tracker除了SIV前建構好以外，在試驗執行的過程中，如Site Staff有所變動，也應即時更新。
*保密協議(CDA)應由試驗主持人(PI)來進行簽署，若是由協同主持人(Sub-I)簽署，則是不能夠達到相應的法律效應的，這點CRA要特別注意。
延伸閱讀>>>【臨床試驗初期】可行性(Feasibility)調查與試驗中心的選擇(Site Selection)
05.02 Site Set-up
在確定選擇某間試驗機構(Site)後，會開始準備與收集一些開Site需要的文件，像是IB的AOR、計畫書的簽名頁、Site Staff的CV及相關資格文件、財務披露表(FDF)、臨床試驗協議書(CTA)等等。如果臨床試驗是在美國地區的Site進行，或是在非美國地區但經法規單位認定為是屬於IND 的Site，則必須要準備FDA 1572表以及研究者訊息列表(Information Sheet of Investigator, ISI)，並在研究團隊成員有所變動時皆要記得進行更新。
| 文件內容： ▸Acceptance of Investigator Brochure ▸Protocol Signature Page ▸Protocol Amendment Signature Page ▸Principal Investigator Curriculum Vitae ▸Sub-Investigator Curriculum Vitae ▸Other Curriculum Vitae ▸Site Staff Qualification Supporting Information ▸Form FDA 1572 ▸Investigator Regulatory Agreement ▸Financial Disclosure Form ▸Data Privacy Agreement ▸Clinical Trial Agreement ▸IP Site Release Documentation ▸Site Signature Sheet |
*Protocol Signature Page(計畫書簽名頁)：包含有Sponsor相關人員的簽名頁(在呈遞給PI前要先確認過Sponsor端是否已經有簽名過，代表這份計畫書是完整且生效的) ，以及試驗主持人的簽名頁(PI簽名後即表示已經閱讀過計畫書，同時也表示PI已經確認將會根據計畫書及相應規範的要求來執行臨床試驗)。
*試驗用新藥 (IND, Investigational new drug) 在進行新藥審查時，會分成兩種Site，分別是「IND Site」與「Non-IND Site」：
- IND Site：試驗機構(Site)是在美國地區的，那就是屬於IND Site。除此之外，也有可能在非美國地區的Site，但經過法規單位認定為依然是屬於IND Site的時候，這時候也會需要進行FDA 1572表的簽署以及研究者訊息列表(ISI)的收集。
- Non-IND Site：如果是非美國地區的Site，且經過法規單位確認為Non-IND Site，則CRA只需要收集研究者訊息列表(ISI)即可。
由於台灣地區大部分的Site都是屬於Non-IND Site的，因此多半只會需要收集研究者訊息列表(ISI)即可。ISI可作為驅動試驗藥物釋出的文件，並且在過程中如有Site Staff的變動，可在eTMF上時時更新或起草新的版本上傳。
| FDA 1572表 V.S. 研究者訊息列表(ISI) FDA 1572表必須是由PI來進行簽署與確認的，其用處是來證明PI會在其試驗機構進行試驗，並遵從美國相關法律規範來執行。 ISI則只是需要用來收集Site的一些訊息，所以ISI僅僅只需要由CRA來進行資訊收集及簽署，或是不限於Site Staff的人員來進行填寫與簽署。填寫ISI時，要注意Delegation Log涵蓋有哪些Site Staff，則ISI就要有相應要建立的訊息。 *此外，Central Lab雖然不在Site裡面，但Central Lab得出來的一些結果，也是會被Site拿去做使用的，因此除了Site本身的資訊以外，Central Lab也是會需要被記錄在ISI裡面的一環。 |
*有關FDA1572表以及ISI上面所列出的Site Staff人員，都會需要出具「財務披露表(FDF)」，進行財務的披露聲明，去證明與研究數據相關的Site Staff人員，他們是否存在與財務上相關的聯繫，確認其與Sponsor方在財務利益方面的情況。
*IP Site Release Documentation
研究用藥品(Investigational Product, IP)在首次Trigger可以釋出之前是需要一些文件來進行打包與保存的。包含：
- FDA 1572表(或試驗主持人相等的聲明)
- 試驗主持人的CV(兩年內的簽名)
- IRB的核准函、主持人手冊(IB)、試驗計畫書(Protocol)、受試者同意書(ICF)或任何其他使用於特定試驗案的Patient-facing materials(受試者會看到的文件資料)
- 已經完全生效(Fully Executed, FE)的臨床試驗協議(Clinical Trial Agreement, CTA)
- 任何其他當地法規所要求及規範的文件
05.03 Site Initiation
在試驗啟動階段，也就是開Site的SIV時，會給予Site Staff進行試驗方案的培訓，這些培訓報告或證明以及SIV的訪視報告都會歸檔在此一部分進行保存。
| 文件內容： ▸Trial Initiation Monitoring Report ▸Site Training Material ▸Site Evidence of Training |
*Trial Initiation Monitoring Report：此處要特別注意的是，SIV報告是CRA所有On-Site或Remote進行monitoring的報告中，唯一一個需要保存在Site的ISF裡的報告，在後續查核(Inspection)時會被查核員所翻閱，所以SIV報告的內容是要相當正確且具有準確性的。
*Training Material and Evidence：CRA在給Site Staff進行培訓之後，都要有培訓紀錄(Training Log)進行留存。
05.04 Site Management
開完Site之後，就會開始有一些Site管理的相關文件，除了受試者與原始資料的紀錄需要即時更新以外，CRA每次訪視的監測報告、訪視紀錄等等都是會在此處進行歸檔與保存。
| 文件內容： ▸Subject Log ▸Source Data Verification ▸Monitoring Visit Report ▸Visit Log ▸Additional Monitoring Activity ▸Protocol Deviations ▸Financial Documentation ▸Final Trial Close Out Monitoring Report ▸Notification to Investigators of Safety Information ▸Subject Eligibility Verification Forms and Worksheets |
*CRA會需要持續更新一個叫做Source Data 的Identification log，來去紀錄某家Site的Source Data(原始資料)的情況(像是保存位置與形式等等)，每一項Source Data的Identification都需要實際與Site確認過，來保證其真實與完整性。
*透過收集Site Staff的CV與醫師執照來反映PI以及Site Staff相關的資格，用以證明研究團隊的人員是能夠勝任臨床試驗的執行以及符合相關法規的要求。以常規來說，CV與醫師執照是需要在授權之前(通常是在SIV期間或之前) 來進行收集的，建議所收集的CV是要在兩年之內有更新過的。在整個研究期間，CV最好也能夠定時收集到更新版本，特別是在相應的Site Staff有重要訊息的變更時更需要進行更新。
*收集醫師的Medical License，要能夠體現出醫師所執業的地點，並且需注意是在有效期間內的。
*受試者篩選入選表(Subject Screening and Enrollment Log)：是屬於Site Level的文件，在臨床試驗開展期間進行收集與填寫，此份文件將會用來記錄受試者(Subject)簽署同意書(ICF)的日期、進行篩選(Screening)與入選(Enrollment)試驗的日期及狀態。透過此份表格，也會按每個受試者進行篩選的時間序，來生成可連結受試者身分的「篩選編號」。
| *Subject Identification Code List(受試者身分辨識代碼表)：是一份記錄著特定試驗案中所有受試者名單的機密文件，對應的篩選編號可以連結到特定的受試者身分，因為內容涉及到受試者個人隱私性的訊息(包括性別、生日、身分證字號、地址、聯絡電話等)，所以僅能保存在試驗機構，絕對不能將其歸檔到TMF中。 注意：僅在需要進行受試者追蹤(Follow-up)的情況下，才允許試驗主持人或試驗機構向監管機構或試驗委託者揭露受試者的身分。 |
*Visit Log：是一份Site Level的文件，主要是CRA到試驗中心現場訪視(On-Site Visit)進行每一次的監測(Monitoring)時會使用到的文件，由到訪的CRA簽完名確認有到Site後，再給到受訪的Site Staff進行簽名，確認雙方此次的會面。
05.05 General
| 文件內容： ▸Relevant Communications ▸Tracking Information ▸Meeting Material ▸Filenote |
TMF Section 06-IP and Trial Supplies
「研究用藥品(Investigational Product, IP)」會涉及到的文件通常有以下幾個：
- IP從倉儲 (Depot)轉運到試驗中心(Site)的「轉運單據」。
- 隨著IP會附上其「裝箱單(Packing List)」，這個Packing List要注意在SIV時與試驗機構藥局的藥師進行培訓，讓藥師能透過此表來完整記錄接收IP的時間以及確認接收的狀況(藥物的數量、單位、敘述以及運輸條件等)。
- 如果藥品是有溫度記錄的(包括整個運輸過程中的溫度曲線)，那就會分別有一份「溫度紀錄器的紀錄表(Temperature Recording Device Record Form)」以及由「溫度紀錄器讀取生成的曲線報告」，通常後者是在藥師接收到IP後，馬上按下溫度紀錄器上的暫停鈕，並將USB端口接上試驗機構的電腦，進而產生出一份含有IP運輸過程中所追蹤的溫度記錄曲線報告，讓藥師能夠觀察在藥物的運輸過程中是否有發生溫度偏離額定值的情形。
- IP相關的產品分析證明文件(Certificate of Analysis, COA)或產品合規證明文件(Certificate of Compliance, COC)。
- IP配送之前由IRT系統自動發送的Endpoint信件，即時通知試驗相關人員特定批號藥品的配送狀況。
06.01 IP Documentation
針對IP相關的文件
| 文件內容： ▸IP Supply Plan ▸IP Instructions for Handling ▸IP Sample Label ▸IP Shipment Documentation ▸IP Accountability Documentation ▸IP Transfer Documentation ▸IP Re-labeling Documentation ▸IP Recall Documentation ▸IP Quality Complaint Form ▸IP Return Documentation ▸IP Certificate of Destruction ▸IP Retest and Expiry Documentation |
*Pharmacy Manual：是一份更加具體描述IP使用說明的文件，包括IP的分發、配製、輸注、轉運(輸)到銷毀等等的一些要求。CRA可將Pharmacy Manual看作為試驗計畫書的延伸，來針對試驗藥物更詳細的一些訊息進一步的去做了解。
但凡與IP或Pharmacy Manual相關的要求有進行一些修正的話，CRA就要注意Site相應的一些操作是否需要進行更新，或是Site先前的流程是否已有按照要求的操作來執行。
06.02 IP Release Process Documentation
釋出IP的程序相應的一些文件
| 文件內容： ▸QP (Qualified Person) Certification ▸IP Regulatory Release Documentation ▸IP Verification Statements ▸Certificate of Analysis |
06.03 IP Allocation Documentation
IP治療與試驗分組相關訊息的一些文件
| 文件內容： ▸IP Treatment Allocation Documentation ▸IP Unblinding Plan ▸IP Treatment Decoding Documentation |
06.04 Storage
IP保存的相關文件：包括IP在試驗機構儲存的位置與條件，以及發生溫度偏離額定值(temperature excursion)的紀錄等文件都在此處進行歸檔。
| 文件內容： ▸IP Storage Condition Documentation ▸IP Storage Condition Excursion Documentation ▸Maintenance Logs (Device) |
06.05 Non-IP Documentation
與非IP有關的文件
| 文件內容： ▸Non-IP Supply Plan ▸Non-IP Shipment Documentation ▸Non-IP Return Documentation |
06.06 Interactive Response Technology
針對IRT系統相關的一些文件
| 文件內容： ▸IRT User Requirement Specification ▸IRT Validation Certification ▸IRT User Acceptance Testing (UAT) Certification ▸IRT User Manual ▸IRT User Account Management |
06.07 General
| 文件內容： ▸Relevant Communications ▸Tracking Information ▸Meeting Material ▸Filenote |
TMF Section 07-Safety Reporting
07.01 Safety Documentation
針對特定試驗案的安全訊息相關文件，包括Safety Management Plan(SMP)。
| 文件內容： ▸Safety Management Plan ▸Pharmacovigilance Database Line Listing |
07.02 Trial Status Reporting
針對安全訊息進行通報的相關文件
| 文件內容： ▸Expedited Safety Report ▸SAE Report ▸Pregnancy Report ▸Special Events of Interest |
07.03 General
| 文件內容： ▸Relevant Communications ▸Tracking Information ▸Meeting Material ▸Filenote |
TMF Section 08-Central and Local Testing
主要歸檔中心實驗室(Central Lab)與本地實驗室(Local Lab)相關的一些文件。
08.01 Facility Documentation
此處歸檔與實驗室儀器設備及資質有關的文件，包括：儀器校準證明、檢驗項目的正常值範圍、實驗室管理者的CV等。
| 文件內容： ▸Certification or Accreditation ▸Laboratory Validation Documentation ▸Laboratory Results Documentation ▸Normal Ranges ▸Manual ▸Supply Import Documentation ▸Head of Facility Curriculum Vitae ▸Standardization Methods |
*為何需要收集檢驗的正常值範圍(Normal Ranges)？
檢驗的正常值範圍是在試驗機構進行的實驗室檢測、醫療和技術程序的參考範圍列表。CRA收集此表的目的是為了讓Sponsor能夠判斷與試驗計畫書相關的檢測項目的正常值範圍，因為Site的SC通常會直接將受試者檢測的數值直接輸入到EDC系統中，但如何判斷檢驗數值是否正常就需要這份由試驗機構出具的正常值範圍(Normal Ranges)列表來進行參考。此份文件需要CRA在SIV之前進行收集，並交給Data Manager (DM)到EDC的後台來進行設定，同樣在試驗執行期間CRA也要做階段性的審查，如列表有更新也要及時收集，並提交給DM來確保EDC系統上的正常值範圍是正確無誤的。
*Lab Manual(實驗室手冊)：Lab Manual與Pharmacy Manual一樣，可視為試驗計畫書的延伸，在Lab Manual中才會詳細的記錄試驗計畫書所要求的血液檢體或組織在採集過程中的一些具體要求。
08.02 Sample Documentation
此處歸檔與檢體處置流程有關的文件，包括：檢體從Site運輸到國外Central Lab的相關過程紀錄、檢體儲存的條件紀錄、檢體的保存紀錄等。
| 文件內容： ▸Specimen Label ▸Shipment Records ▸Sample Storage Condition Log ▸Sample Import or Export Documentation ▸Record of Retained Samples |
08.03 General
| 文件內容： ▸Relevant Communications ▸Tracking Information ▸Meeting Material ▸Filenote |
TMF Section 09-Third parties
針對第三方的相關資料
09.01 Third Party Oversight
歸檔針對第三方進行監管的相關文件
| 文件內容： ▸Qualification and Compliance ▸Third Party Curriculum Vitae ▸Ongoing Third Party Oversight |
09.02 Third Party Set-up
歸檔建立與第三方合作的相關程序文件
| 文件內容： ▸Confidentiality Agreement ▸Vendor Selection ▸Contractual Agreement |
09.03 General
| 文件內容： ▸Relevant Communications ▸Tracking Information ▸Meeting Material ▸Filenote |
TMF Section 10-Data Management
針對臨床試驗數據管理的相關文件會在此進行歸檔
10.01 Data Management Oversight
針對數據監管的相關訊息，包括Data Management Plan(DMP)。
| 文件內容： ▸Data Management Plan |
10.02 Data Capture
針對臨床試驗數據記錄的相關文件
| 文件內容： ▸CRF Completion Requirements ▸Annotated CRF ▸Documentation of Corrections to Entered Data ▸Final Subject Data |
*CRA在進行On-site visit做監測的其中一個重要的工作就是「原始數據驗證(Source Data Verification, SDV)」，其中「原始數據(source data)」在ICH-GCP中的定義為臨床試驗中的臨床發現、觀察或其他活動的原始記錄及其經驗證副本中的全部資料，一般CRA進行SDV是指對記錄在CRF上面的資料進行核對，以及與受試者的病歷、門診記錄及實驗室檢驗單等原始數據資料進行核查確認。至於CRA要如何保證SC在進行原始資料記錄到CRF上面的數據是準確的，就要看SC是否是遵從試驗的「CRF completion guideline/requirements」或「Annotated CRF」等文件的相關要求來進行記錄的。
10.03 Database
| 文件內容： ▸Database Specifications ▸Edit Check Plan ▸Edit Check Programming ▸Edit Check Testing ▸Approval for Database Activation ▸External Data Transfer Specifications ▸Data Entry Guidelines (Paper) ▸SAE Reconciliation ▸Dictionary Coding ▸Data QC or QA Plan and Results ▸Database Lock and Unlock Approval ▸Database Change Control |
10.04 EDC Management
| 文件內容： ▸System Account Management ▸Technical Design Document ▸Validation Documents |
*在EDC System Account Management的部分要特別注意的是：Site的SC或SMO的CRC如果有進行流動(離職或就職)，除了需要為新進的Staff進行EDC系統帳戶的註冊以外，也要記得註銷離開試驗的Staff的EDC帳戶，這是在進行核查時會關注到的部分。
10.05 General
| 文件內容： ▸Relevant Communications ▸Tracking Information ▸Meeting Material ▸Filenote |
TMF Section 11-Statistics
與試驗案在統計學方面有關的文件會被歸檔在此處。
11.01 Statistics Oversight
此處會保存針對統計數據進行監管的相關訊息文件。
| 文件內容： ▸Statistical Analysis Plan ▸Sample Size Calculation |
11.02 Randomization
此處會保存與試驗方案在Randomization階段的相關計畫與要求。
| 文件內容： ▸Randomization Plan ▸Randomization Procedure ▸Master Randomization List ▸Randomization Programming ▸Randomization Sign Off ▸End of Trial or Interim Unblinding |
11.03 Analysis
此處會保存與試驗案進行統計分析的相關數據。
| 文件內容： ▸Data Definitions for Analysis Datasets ▸Analysis QC Documentation ▸Interim Analysis Raw Datasets ▸Interim Analysis Programs ▸Interim Analysis Datasets ▸Interim Analysis Output ▸Final Analysis Raw Datasets ▸Final Analysis Programs ▸Final Analysis Datasets ▸Final Analysis Output ▸Subject Evaluability Criteria and Subject Classification |
11.04 Report
此處會保存與試驗中期分析的報告以及試驗案的統計報告。
| 文件內容： ▸Interim Statistical Report(s) ▸Statistical Report |
11.05 General
| 文件內容： ▸Relevant Communications ▸Tracking Information ▸Meeting Material ▸Filenote |
後記
隨著科技與臨床試驗的進展，管理臨床試驗主文件(TMF)的工作也越來越高效率與精確，許多Pharma或CRO也已漸漸從過去紙本的文件管理，走向電子化的管理方式，即便如此，試驗文件的管理對於許多醫藥研發企業仍是一大挑戰。
本篇僅羅列試驗主文件的大致框架，即便熟悉其架構與內容，但當CRA在臨床試驗的實際工作中，哪些資料及文件需要歸檔？又該如何管理及命名它們並維護文件的品質標準？而Sponsor/CRO從藥政監管和試驗運營的角度，又該如何制定臨床試驗中良好的文件管理品質規範，並在臨床試驗過程中貫徹實施？這些才都是檯面下的真正考驗。
這樣的考驗只能在不斷的磨練與經歷的過程中體會，而難以用文字描述之。如不嫌棄的話，待我未來有機會娓娓道來與你一同分享吧：)
延伸閱讀>>>臨床試驗主文件(TMF)的管理與維護
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