最後更新日期：2021 年 05 月 29 日
這篇我們要來談談，免疫療法既然能夠提升身體的免疫力，那為什麼有些人在實際施用過後，卻不一定有顯著的療效呢？
在這裡，我們撇除個體差異性的因素，去探討腫瘤的差異性。其實，光是同一顆腫瘤本身，不同的癌細胞就有不同的生命特徵，我們稱之為「腫瘤內異質性 (intratumor heterogeneity)」。
目錄
腫瘤內異質性是如何產生的？
腫瘤內異質性是惡性腫瘤的一大特徵，在許多類型的癌症中其實都具有。
在腫瘤生長的起始過程中，母細胞會進行基因複製與細胞分裂，分裂出來的子細胞間便可能產生基因變異，使各個癌細胞在生長速度、侵略性、藥物敏感性以及預後等各方面產生個體上的差異。
以肺癌為例，肺癌的潛伏期相當長，在條件成熟時，會因為出現一些偶然或者必然的因素，導致細胞生長的微環境發生變化而被觸發，突然間快速成長為惡性腫瘤。
在腫瘤快速生長的時期，會有許多不同形式的基因變異出現在腫瘤的各個區域，導致每個區域會有不同的發展方式，而使得腫瘤各個部份會有各自的遺傳特性。許多施用標靶治療的臨床案例，之所以取得有限的療效，便是因為標靶藥物只能攻擊癌細胞特定的遺傳變異部位。
腫瘤內異質性對於免疫療法的影響
現在，我們已經知道腫瘤內異質性會影響標靶治療的療效了，但對於免疫療法的影響似乎還不太清楚。所幸科學家們在研究免疫療法的同時，也針對了腫瘤內異質性對於免疫治療的影響下足了苦功。
在一篇發表於《Science》期刊的研究報導中，他們所採取的實驗方法是將腫瘤分成「未經免疫治療」與「經過免疫治療」兩組，然後進一步觀察到：腫瘤內異質性的差異也會對免疫檢查點抑制劑的效用產生影響。
腫瘤在生長過程中會伴隨著突變產生，而伴隨的突變可能就會產生新的癌抗原，這是在癌細胞上可被免疫系統辨認的蛋白質片段，新的癌抗原一旦產生，那就可能會影響免疫檢查點抑制劑的作用效果。
異質性較高，免疫治療成效有限
科學家們為了更深入瞭解新的癌抗原對於免疫檢查點抑制劑作用的影響，便將癌細胞基因組的變異納入到早期的非小細胞癌受試者中進行評估，透過對腫瘤內異質性與新的癌抗原產生率，也就是複製的癌細胞與再複製的癌細胞所產生的新癌抗原之比率，進行整合性的分析，來得知新癌抗原產生率對於原發性肺腺癌患者總體生存期之間的關聯性。
研究結果顯示，在未經免疫治療的試驗組中，若受試者的腫瘤細胞複製後含有大量的新抗原，並表現出較低水平的新抗原腫瘤內異質性，也就是腫瘤內同質性較高的話，那麼這些受試者的總體生存期是顯著延長的。
接下來，研究團隊將那些大量複製的癌細胞的新抗原拿去做基因表現分析，發現這些具有表現量被提高的免疫相關基因組，會編碼與免疫功能活化有關的細胞因子，而這些基因表現量的上升，亦會伴隨免疫抑制調節因子的表現量提高，例如：PD-1、PD-L1和PD-L2等。
因此，在經過免疫檢查點抑制劑治療(抗PD-1藥物─Pembrolizumab)後的試驗組中，與上述未經免疫治療的試驗組相比，同樣具有大量的新抗原產生率以及較低水平的新抗原腫瘤內異質性的受試者，在數據上顯示出更長的總體生存率。
論述結語
由上述臨床試驗結果可知，腫瘤內同質性較高的受試者，施用免疫檢查點抑制劑治療的效果是比腫瘤內異質性較高的受試者來得好的。
科學家們還須針對每個腫瘤細胞分裂增生後所產生的新抗原，提供對應的治療策略方向，來幫助免疫治療可以進一步的受到識別，並且讓接受治療的患者從中受益。
除此以外，癌症免疫治療仍有許多有待解決或突破的問題，例如治療的療效與安全性，以及要如何與其他治療策略合併，來使治療效果提升都是有待克服的障礙。
本篇文章僅為醫學研究探討，不可作為醫療指導，如需引用請註明來源出處(Yang-Notes.com)。
參考資料
[1] Hutchinson, Lisa. “Exploiting mismatch repair in GBM.” Nature Reviews Clinical Oncology 13.5 (2016): 265-265.
[2] Bedard, Philippe L., et al. “Tumour heterogeneity in the clinic.” Nature (2013): 355-364.
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