在臨床研究(Clinical research)領域從業至今，輾轉經歷了三家公司的內部訓練，不論是CRO還是藥廠，都特別重視「優良臨床試驗規範(Good Clinical Practice, GCP)」的訓練，對於CRA而言，更是不可或缺的基本知識。那麼，GCP到底是什麼？又有何重要性，值得強調再強調？
首先，CRA的職責是臨床試驗的監測者，扮演試驗中心(Site)與試驗委託者(Sponsor)之間的溝通橋樑。Site所指為執行臨床試驗的試驗中心(如醫院、研究機構等)，溝通對象多為科部內醫事專業人員(如醫師、護理人員等)；Sponsor一般所指為研發製藥廠，在新藥上市前委託Site執行臨床試驗。CRA則受雇於Sponsor或其所授權的受託研究機構(CRO)，負責擔任Sponsor與試驗主持人(Investigators)間的主要溝通聯繫者。
在GCP第五章節提及有關監測者(Monitor)的職責：監測者應熟知試驗藥品、試驗計畫書、受試者同意書及其他給與受試者之書面資料、試驗委託者之標準作業程序、GCP及相關法規之規定。可以說，監測者的職責可與CRA畫上等號，而CRA要能履行監測者的職責，最基本要熟知的便是GCP。
這篇內容，我將彙整與記錄一些個人過去幾年來所收集的GCP相關筆記，從起緣、發展史到整體內容的概覽，並不定期回來更新對於GCP的認識與理解(如果有空的話)，一方面讓自己能夠隨時回來溫習，另一方面讓想入行的朋友也可以快速認識GCP，也讓已經知道GCP的朋友能夠更熟悉GCP。
目錄
歷史上催化臨床試驗監管規範的重大事件
為了更好地理解為何現今的臨床試驗會受到嚴格的監管，我們可以先從上個世紀至今導致藥品監管相關規範與準則的制定和執行的一些關鍵導火索事件開始著手了解：
The Shadow of the Thalidomide Tragedy(20世紀最著名藥害事件－沙利竇邁悲劇)
⏺事件起因：「Thalidomide(沙利竇邁)」是由西德製藥廠Chemie Grünenthal所研發生產的中樞抑制藥物，此藥物具有一定的鎮靜催眠作用，還能顯著抑制孕婦的妊娠反應，並且在動物試驗中顯示對胎兒沒有不良影響。因此，在1957年於歐洲市場上市後，即陸續風靡於歐洲、日本、非洲、澳洲和拉丁美洲等各國，作為一種沒有任何副作用的抗妊娠反應藥物，成為孕婦的理想選擇。
| 當時，僅有美國FDA官員，包括著名的藥理學家Frances Kelsey在內，因擔心藥品安全性而阻止Thalidomide在美國的市場授權，因為她們認為Thalidomide在動物試驗中所得到的藥理活性結果與人體實驗存在極大差異，僅僅是從動物試驗獲得的毒理學數據來判斷藥品的安全性並不可靠，故最終Thalidomide並沒有得到進入美國市場的許可。 |
⏺事件轉折：到了1960年，開始陸續有醫師觀察到歐洲新生兒畸形比率異常升高，並引起各界專家的注意，故而紛紛展開流行病學調查，才發現到新生兒畸形的發生率與Thalidomide的銷售量呈現一定的相關性，並對其安全性產生懷疑。其後的毒理學研究也證實，Thalidomide的確會導致嚴重的出生殘疾，主要特徵是肢體畸形，醫學名詞稱為「海豹肢畸形(phocomelia)」。
⏺事件結果：Thalidomide對新生兒的危害在1961年揭露之後，各國紛紛撤回市場上販售的Thalidomide藥物，但為時已晚，預計在這段期間早已有萬餘名畸形胎兒出生。此一悲劇事件，不僅讓科學界瞭解到，動物實驗雖有參考價值，但藥物在人體內卻可能有著不同的生理活性。這也導致後來全球許多國家對於新藥上市審查流程及安全標準的修訂更加重視，對於藥物不良反應管制規則的建立亦有深遠影響。
Tuskegee Syphilis Experiment Exposed(20世紀最邪惡人體實驗－塔斯基吉梅毒實驗)
⏺事件起因
1932年時，「梅毒(Syphilis)」還是無藥可醫的絕症，當時醫界普遍認為梅毒在黑人和白人體內傳播方式不同。一位美國公衛局醫師Taliaferro Clark認為若是能觀察黑人男性患者未經梅毒治療的自然病程，或許能對梅毒病理學有更深入的了解，同時也能讓醫界對種族差異的假設被科學證實，故而有了人體實驗計畫的想法。
阿拉巴馬州梅肯縣在當時是個極為貧窮的農村社區，絕大多數人口為黑人，環境衛生條件極差，是罹患梅毒的高盛行率地區，因此被選為執行這項人體實驗計畫的首選地區。美國公衛局官員為了能在梅肯縣實施這項人體實驗，便向當地有「黑人哈佛」之稱的塔斯基吉大學爭取合作支持，增進與黑人社群的聯繫，以利實驗開展。但公衛官員覺得要向一群從沒聽過梅毒的黑人解釋這項實驗實在太麻煩，因此直接以「髒血(bad blood)」一詞代替梅毒，而髒血在黑人社群中是多種疾病的代名詞。
這項實驗後續便以宣稱治療髒血為目的，提供免費醫療、食物、喪葬保險等福利來吸引當地居民參與這項實驗，所有實驗參與者皆為生活貧困的非洲裔男性佃農，包括399名梅毒患者(實驗組)與201名健康受試者(控制組)，然而這些梅毒患者卻從未被告知罹患梅毒的實情與已知的危險，研究人員這一時的便宜行事，導致研究與受試雙方資訊不對等，也為日後實驗的變調埋下伏筆。
⏺事件轉折
Taliaferro Clark醫師研擬的這項人體實驗計畫，起初僅設定執行8個月，且向塔斯基吉大學聲稱計畫結束後會給受試者提供有效治療。
然而到了隔年，Taliaferro Clark醫師決定從公衛局退休，由另一位醫師Raymond A. Vonderlehr接手這項計畫，按實驗設定，這項計畫應該要結束了，但Raymond A. Vonderlehr醫師認為這些梅毒患者的第一手病理資訊非常可貴，進而決定延長這項實驗，一延就是40年，這也是這項實驗變調的開始。
很顯然，Raymond A. Vonderlehr醫師對於這項計畫的想法與Taliaferro Clark醫師不同，他完全不打算提供這些參與實驗的黑人患者任何有效的治療，而是任憑梅毒在他們身上持續自然進展，直到所有的受試者死去為止，這樣才能獲得梅毒自然病程的完整資料。就這樣，即使到了1940年代，醫學界發現青黴素可有效醫治梅毒，並成為醫學界認可的梅毒治療標準用藥，仍故意不提供這群受試者有效治療，甚至阻止其自行就醫接受治療，這些受試者在梅毒已能完全治癒情況下，仍被梅毒持續地折磨並痛苦的死去。
⏺事件結果
這項實驗直至1972年被公開揭發後，面對輿論與眾怒的壓力下，公衛局才出面宣布停止這項計畫，但也早已讓無數名實驗參與者最終因梅毒疾病而死亡，使得黑人對美國政府和公共衛生的信任瀕臨瓦解，對往後幾十年出現的其他傳染疾病之治療造成災難性的打擊，此項實驗也讓人們意識到了制定實驗倫理道德守則的重要性和緊迫性。
因此，到了1974 年，美國國會通過國家研究法，規定所有由國家資助的研究機構必須成立內部評審單位，也就是「人體試驗委員會 (Institutional Review Board, IRB)」：
- 評審成員需包含特定領域專家以及法律、倫理道德等其他領域的專業人士，以多方觀點保障受試者權益。
- 在提出人體試驗計畫前，需先證明在臨床前實驗有效，並且須在計畫書中對受試者的篩選、潛在風險與預期效益等做詳細交代。
- 各項有關人體試驗的研究，必須經過 IRB 的審核批准後才可執行，更重要的是，實驗開始前一定要先徵得受試者的同意，並獲得受試者自願授權的同意書。
美國政府的這項措施，就是希望避免塔斯基吉梅毒實驗的悲劇再次發生。
| 另外，我有在北榮IRB上閱讀到一篇還蠻不錯的相關分享，我貼在下方連結給大家，有興趣的朋友可以再深入了解。 |
*延伸閱讀>>>臺北榮民總醫院學訊(第246期 電子報第34期)：人體試驗委員會的起源－髒血(bad blood)讀後感
以上分別是最廣為人知的藥害與違背人體實驗倫理道德的代表事件，這些歷史上發生的重大悲劇，成為日後推動許多臨床試驗相關準則和法規發展的催化劑，儘管各國監管機構對於逐年廣泛的人體研究所投注的監管措施日益增多，類似的事件仍然可能持續發生，只是嚴重程度不一而已。因此，不斷審查與修訂這些規範準則所實施的保障措施非常重要。
臨床試驗的整體監管結構
接下來，我們從臨床試驗的監管結構說起，位在臨床試驗監管結構的金字塔頂端是「赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki)」，這項宣言是世界醫師會(World Medical Association, WMA)於1964年提出的最廣為人知的醫學倫理聲明，也是所有其他臨床試驗指引的整體指導原則。
「國際醫藥法規協和會(International Council for Harmonisation, ICH)」所制訂的指引，位於《赫爾辛基宣言》的下方，並分成醫藥品之品質（Quality）、療效（Efficacy）、安全（Safety）及複合領域（Multidisciplinary）四個主要分類，而ICH GCP則坐落在Efficacy分類中的第6章節，也就是E6。
ICH E6或說是ICH GCP，作為臨床試驗執行與管控的基準，是世界各國會用來參考與採納的國際規範。雖然ICH GCP是一個指引(Guideline)，但是其許多概念與原則早已被納入法規之中，需要謹遵執行。
除此以外，當然也有一些其他的規範與指引，也支持著GCP在整個臨床試驗產業的應用。而指引(Guideline)通常包含不具約束力的建議，但正式的法規要求往往也是從這些建議演變而來，因此，仍值得將這些建議作為最佳實踐的標準。
對於醫療器材開發，「國際標準化組織(International Organization for Standardization, ISO)」為將需要蓋上CE標誌(歐洲合格認證)的醫療器材推向市場時，提供業界應遵循且普遍接受的標準，其中，ISO 14155即是提供針對人類受試者進行醫療器材臨床研究的基本指引，而這些指引與ICH GCP非常相似。
*這裡需特別記住重要的一點：藥物開發也必須遵守與器材相關的當地法律。
在了解ICH-GCP前，可以知道的幾個小知識
GCP是哪來的？
「優良臨床試驗規範(Good Clinical Practice, GCP)」是1996年由「國際醫藥法規協和會(International Council for Harmonisation, ICH)」所發布的，目的是提供歐盟、日本及美國一致的標準，促進這些區域的藥政主管機關相互接受臨床試驗數據，醫藥產業欲向主管機關提交之臨床試驗數據，都應遵從此規範。
ICH又是什麼？
ICH是1990年由歐盟、日本及美國藥政主管機關及醫藥產業代表，共同發起成立之國際法規協和組織，每年會召開兩次會員大會，目的是協和各國藥品法規與審查標準，致力於藥品品質、安全、有效等指引的制定，以期加速新藥研發。
所以ICH-GCP是？
ICH-GCP記載了藥品臨床試驗設計、執行、紀錄與報告等實務操作上的倫理、科學與品質標準。內容規範了臨床試驗的執行過程及參與者的職責，包括試驗委託者、試驗主持人、監測者及人體試驗委員會(IRB)等，確保對受試者的保護和試驗結果的可靠性。
*適用範圍：人類受試者參與之臨床試驗
ICH-GCP有兩大指導原則：
- 保護受試者的權利、安全與福祉，使臨床試驗執行與赫爾辛基宣言的原則相符。
- 確保臨床試驗數據的品質、完整信與可信度。
ICH-GCP目前已發佈的版本
R1版本(1996年5月)
ICH在建立E6(R1)時，基本上還是以紙本方式記錄臨床試驗的時期。後隨著科技與風險管理的長期演化和進展，臨床試驗相關程序的執行逐漸聚焦在增進效率的方面，朝著使用電子數據來記錄及報告的方式演進。
R2版本(2016年11月)
為更有效率進行臨床試驗的設計、執行、監督、紀錄及報告，並持續確保受試者保護和試驗結果的可靠性，ICH於2016年11月發布了E6(R2)的版本，為20多年來的首次修訂，主要更新在提高臨床試驗品質和效率為目的之電子紀錄及必要文件之標準，增訂附錄以因應電子數據來源的使用及導入風險管理的概念。
*國內現行公告之「藥品優良臨床試驗作業指引」即引用此版本編譯
R3版本(2023年5月)－草案階段
然而，臨床試驗類型與數據的來源日趨多元，有許多人開始發聲，認為E6(R2)版本對於風險管理以附錄方式呈現較為侷限，不足以因應受試者參與不同試驗類型的風險程度差異，建議更通盤規劃整體內容並重新修訂，使臨床試驗在風險管理方面能有更多的彈性變通。
為因應多元化臨床試驗及多樣性數據來源，距離R2版本發布短短三年，ICH即開始規劃修訂E6(R2)版本，以期保留傳統介入性臨床試驗規範的同時，也能夠強化管理其他新型態的臨床試驗，繼續確保臨床試驗的品質及數據可靠性，並將資源集中於受試者保護與試驗結果可信度等重要風險管理環節。
現於2023年5月釋出了E6(R3)版本的草案，並進入法規諮詢階段，公開徵求各界意見，期望藉由更靈活的指引規範，鼓勵臨床試驗創新發展。
E6(R3)目前規劃為兩大部分：
一、介入性臨床試驗的注意事項－主要以E6(R2)版本為架構進行更新，加入數據管理的規範。
二、介入性臨床試驗的其他注意事項－則著重於新興型態臨床試驗，並作為第一部分的附加說明。
看到這邊，相信你已經與我一樣，知道何謂ICH GCP E6(R3)了吧！
概覽八個ICH-GCP的章節內容
第一章、名詞解釋
在E6(R2)版本中，共包含65個名詞及其定義，其中幾個名詞有常用縮寫，可用來代替完整術語，例如：AE (Adverse Event不良事件)、CRF (Case Report Form個案報告表)、IRB (Institutional Review Board人體試驗委員會)等。
| *在E6(R2)版本中更新了三個名詞： 1. 經認證的副本(Certified Copy) 2. 監測計畫(Monitoring Plan) 3. 電腦系統的驗證(Validation of Computerized Systems) |
第二章、執行臨床試驗的基本原則
● 計畫書需清楚詳盡且具備科學根據(例如具備試驗藥品相關之非臨床及臨床資料支持)，並經RA/EC核准才能執行。試驗藥品製造、處理及貯存應符合GMP，使用上應遵從已核准之試驗計畫書。
● 醫師負責給予受試者醫療照顧、醫療決策，參與試驗執行之人員須有符合工作資格之教育、訓練及經驗。
● 試驗執行：
- 應符合《赫爾辛基宣言》、GCP 及相關法規
- 對於受試者及整體社會：預期效益 > 風險
- 效益考量：受試者(權利、安全及福祉) > 科學及整體社會。
- 應記錄、處理及貯存(不論所使用媒介為何)所有試驗資料，以供確實報告、呈現及確認。
- 應採用所有能確保試驗品質的規範及程序，使用之系統應著重確保受試者保護及試驗結果可信度。
- 受試者參與試驗前，應獲得其自願給予之受試者同意書。
- 應保護可辨認受試者身分之紀錄的機密性，符合相關法規對隱私及機密之規定。
第三章、人體試驗委員會\獨立倫理委員會(IRB/IEC)
重點筆記
- 《赫爾辛基宣言》第23條指出，在研究開始前，必須將計畫書交給研究倫理委員會審查、評論、指導和核准。
- IRB/IEC將有合格成員來評估受試者參與試驗的風險和負擔。
- IRB/IEC的主要職責之一是保護受試者的權利、安全和福祉，透過審查和核准試驗計畫書及其他文件來做到這一點。
- IRB/IEC將審查試驗計畫書及其任何修訂，並提供核准\贊同意見。
- IRB/IEC將審查受試者同意書，並提供核准\贊同意見，以確認同意書內容不會產生不當影響或強制性。
- IRB/IEC以書面記錄所有程序，並在指定時間內保留所有相關程序紀錄，這些文件應在主管機關要求時可提供。
細節筆記
| 責任 確保所有受試者的權利、安全和福祉受到保護(尤其是易受傷害族群)，並在試驗開始前完成下述應檢附資料的審查，並至少每年一次針對進行中試驗定期評估受試者所承受之風險。 1. 臨床試驗計畫書\修正版本 2. 主持人手冊、現有安全性資料 3. 試驗主持人資格、學經歷及其他相關資料 4. 受試者同意書\修正版本、受試者招募程序、廣告以及提供給受試者的書面資料：確保有關受試者的報酬與補償說明(包括付款方式、金額及付款進度)有被確實記錄 組成(至少5人) 成員應具備審查及評估試驗之科學、醫學層面及倫理之資格與經驗： ● 至少1位非科學背景成員。 ● 至少1位試驗機構外人士。 *試驗主持人可出席提供有關試驗的資料，但不可參與表決或提出試驗相關事宜之意見。 運作 1. IRB應建立並遵從其書面作業程序，包括成員組成、權責、開會時間表等，執行試驗開始與後續審查，並決定持續審查頻率。 2. IRB給予核准\贊同意見前，受試者不得加入試驗。 3. IRB應對進行中試驗的計畫書變更進行審查，明定在取得IRB核准\贊同意見前，除了會對受試者產生立即傷害或行政方面的改變(換監測者、換電話等)以外，不得偏離或變更試驗計畫書的執行。 4. IRB給予核准\贊同意見後，如：試驗執行有所偏離/變更、受試者風險有所增加、發生嚴重未預期之藥品不良反應、取得影響受試者安全或試驗進行的新資料，試驗主持人應確實向IRB通報。 紀錄 IRB應保留書面程序、成員名單、送審文件、會議紀錄及信件等所有相關資料至試驗案結束後至少三年，且可應主管機關要求隨時調閱。 |
第四章、試驗主持人(Investigator)
重點筆記
- 試驗主持人負責監督試驗及試驗受試者的權利、安全與福祉。
- 試驗主持人合格與否應藉由教育、訓練課程、和具備適當執行臨床試驗的經驗來判定。
- 試驗主持人應獲得並記錄在試驗中心參與試驗的每位受試者自願給予之知情同意書。
- 試驗主持人應確保所有需向試驗委託者報告的資訊及向IRB提供之進度報告中資料的可溯源性、清晰易讀性、即時性、原始性、精確性及完整性。
- 試驗主持人應僅根據所有研究相關文件中的隨機/篩選代碼提及受試者，以維護受試者身分的機密性。
- 試驗藥品應依試驗委託者要求之方式儲存，並應符合相關法規要求。試驗主持人應確保試驗藥品僅得使用於經核准之臨床試驗計畫。
細節筆記
| 試驗主持人(PI)必須： | |
| 具備進行試驗的資格 | 1. 提供資格證明與最新履歷 2. 熟悉試驗藥品 3. 遵從 GCP 和相關法規 4. 接受監測、稽核與查核 5. 保有一份合格且了解試驗的試驗相關人員名單 |
| 具有充分資源 | 1. 證明能在試驗時間內募集到足夠的受試者 2. 應有充分時間適當執行和完成試驗 3. 確保整個試驗期間有充足的設施 4. 對授權於試驗中心執行與試驗相關責任及功能之任何人或任何一方具有監督之責 |
| 受試者的醫療照護 | 1. 確保對受試者任何與試驗相關的不良反應，包括具臨床意義之檢查數據等，提供充分的醫療照護 2. 若受試者有主要照護醫師且經受試者同意，試驗主持人宜告知其主要照護醫師該受試者參與臨床試驗 3. 受試者可隨時不附理由退出試驗，試驗主持人在完全尊重受試者權利與意願情況下，應盡力確認其退出試驗的原因 |
| 與IRB/IEC的聯繫 | 1. 在試驗開始前取得IRB/IEC的書面同意 2. 主動提供最新或更新版主持人手冊給IRB/IEC |
| 遵從試驗計畫書(Protocol) | 1. 在取得IRB核准\贊同意見前，除了會對受試者產生立即傷害或行政方面的改變(換監測者、換電話等)以外，不得偏離或變更試驗計畫書的執行 2. 所有偏離或變更及其原因，應檢送IRB/IEC、Sponsor和主管機關 |
| 試驗藥品(IP) | 1. IP一旦送到Site，PI應負責其接收到銷毀的紀錄 2. PI可指定一些IP相關職責給其他試驗團隊成員(例如：藥師)，但PI仍承擔最終責任 3. 必須確保IP按Sponsor指示儲存、依Protocol使用，並向所有受試者解釋正確使用方式 |
| 隨機分配及盲性解碼 | 1. 如為隨機分配，應確保依據試驗計畫書規定解碼 2. 如為盲性設計，發生任何提早解碼的情況應即時對Sponsor解釋 |
| 受試者同意書 | 1. 所有受試者應自願簽署受試者同意書，而不受到任何脅迫或影響 2. 受試者同意書應以非技術性語言編寫，且應有充分時間和機會讓受試者在簽署前提問 3. 對於無法閱讀的受試者，須有公正見證人在場(見證人也須簽署) 4. 完成知情同意流程後，須提供受試者一份副本 |
| 準確的紀錄與及時完成進度報告 | 1. 原始文件和試驗紀錄須依ALCOA-C原則維護 2. 擷取至個案報告表中的資料須與原始資料進行驗證 3. 依議定時間間隔向IRB提交進度報告 4. 所有嚴重不良事件須立即通報Sponsor，試驗期間發生的不良事件與實驗室檢驗異常也應向Sponsor通報 5. 如果受試者在試驗期間死亡，PI須提供Sponsor和IRB所需的相關資訊 6. 臨床試驗必要文件(Essential documents)應在計畫書規定時間內收集、保留和歸檔 7. 監測者、稽查員、IRB和主管機關可直接存取所有試驗資料 8. 結案報告－PI應提供IRB試驗結果摘要，及提供主管機關所要求的報告 |
| 試驗中止或暫停 | 試驗中止或暫停的通知對象： ● 由主持人發起：通知Sponsor、IRB。 ● 由Sponsor發起：通知主持人、IRB。 ● 由IRB發起：由主持人通知試驗機構和Sponsor。 試驗完成後：主持人通知試驗機構。 |
*ALCOA-C原則：Attributable(可溯源性), Legible(清晰易讀性), Contemporaneous(即時性), Original(原始性), Accurate(精確性), and Complete(完整性).
第五章、試驗委託者(Sponsor)
重點筆記
- Sponsor負責對試驗藥品進行持續的安全性評估，並將可能對受試者安全產生不利影響的調查結果通知所有試驗主持人/機構和主管機關。
- Sponsor甄選試驗主持人，並透過簽署試驗計畫書確保試驗主持人同意其內容。
- 監測者應確認試驗主持人具備足夠資源和設施，包括實驗室、設備和研究人員，以期能在整個試驗期間安全、適當地執行試驗。
- Sponsor應任用合適合格之人員，例如：能對試驗相關醫療問題提供意見的醫療人員，從事試驗規劃分析的統計學家、監督數據處理、甄選試驗主持人和監測者。
- Sponsor提供與試驗藥品相關的資訊，包括先前試驗的資訊、藥物的處理、供應、儲存和核算的方式等。
- 需要一整套SOPs來涵蓋電子系統從設定到關閉的管理方式，系統還必須充分保存數據軌跡、確保防止未經授權的存取，並且備份的資料必須足夠。
細節筆記
| 品質管理、保證及管制 | 試驗委託者應在試驗過程中所有階段執行品質管理系統。 品質管理 1. 關鍵流程及數據之辨識－擬定試驗計畫書時 2. 風險確認－系統及臨床試驗方面 3. 風險評估－考量錯誤的可能性、可被偵測的程度、對受試者保護及試驗結果可信度之影響 4. 風險管制－決定降低哪些風險或接受哪些風險，預先建立品質容忍的限度 5. 風險溝通－記錄品質管理之活動，促進風險審查 6. 風險審查－評估所實施的品質管理活動是否仍具有效及相關性 7. 風險報告－包含補救措施 品質保證及品質管制 試驗委託者應依照書面標準作業程序實施及維護品質保證及品質管制系統。 |
| 轉移責任予受託研究機構(CRO) | 試驗委託者可以書面委託方式，移轉部份或全部與試驗相關的責任與功能予受託研究機構。 ※維護試驗數據的品質與完整性之最終責任仍在試驗委託者。 1. 試驗委託者對其授權CRO(包括再委託的第三方)執行與試驗相關的活動進行監督。 2. 有關GCP對Sponsor的所有規章亦適用於CRO。 |
| 試驗管理、數據處理及紀錄保存 | ● 由合格人員執行數據處理程序，可考慮設置獨立數據監測委員會。 ● 電子系統必須經過驗證，特別著重確保受試者保護和資料完整性。 ● SOP應涵蓋電子系統從資訊發送端到接收端完整傳輸過程的管理。 ● 系統還必須具備數據軌跡的保存、防止未經授權的存取及定期備份的功能。 ● 軟體更新和資料遷移不得影響資料數據的完整性(內容、結構、上下文)。 ● 必須能提供對試驗數據的直接檢視，以進行監測、稽核與查核。 |
| 試驗主持人之甄選與管理 | ● 試驗委託者甄選試驗主持人，並確保雙方在試驗計畫書上簽署，確認雙方達成協議。 ● 試驗委託者負責提供受試者保險或應賠償試驗主持人因試驗而提出的賠償要求。 ● 試驗委託者與試驗主持人/機構間有關試驗財務方面的協議應以文件證明。 ● 試驗委託者應自試驗主持人/機構取得IRB/IEC的： (1) 名稱及地址 (2) 依據GCP及相關法規而組成及運作的聲明 (3) 核准/贊同的意見 |
| 🌟監測 | ● 監測者(Monitors)由試驗委託者指派，且必須有適當資格。 ● 監測計劃(Monitoring Plan)的正規要求，其中必須包括： (1) 描述策略、職責、使用的方法、相關規定及程序 (2) 預期監測方法的詳細描述(實地監測/系統遠端監測) (3) 有系統遠端監測的具體要求可依循及遵從 ● 每次試驗相關的訪視或溝通後，記錄在報告中的監測活動： (1) 及時提交 (2) 報告中應詳細說明遵守監測計畫的情況 ● 監測者是Sponsor及試驗主持人間的主要溝通聯繫者，他們會確認： (1) 試驗主持人具備適當資格及資源 (2) 試驗藥品儲存及供應，並僅供給合格受試者 (3) 提供受試者正確使用試驗藥品的說明 (4) 試驗藥品從接收到退還均受到試驗中心的的充分管制，未使用的試驗藥品處置符合相關法規及試驗委託者授權的程序。 ● 監測者應遵循Sponsor或CRO的書面SOPs。 |
| 安全性和藥品不良反應報告 | 安全性 ● 試驗委託者應持續進行試驗藥品的安全性評估，如發現以下情形應立即通知所有試驗主持人及主管機關： (1) 對受試者安全產生不利影響 (2) 影響試驗執行 (3) 影響IRB/IEC同意試驗繼續進行時 藥品不良反應報告 Sponsor應加速通報所有SUSAR(嚴重且未預期之藥品不良反應)給Investigators、IRB及監管機構，報告應符合ICH 臨床安全性數據管理指引：快速通報之定義及標準。 |
| 不遵從性 | 當Sponsor發現不遵從試驗計畫書、SOPs、GCP或相關法規要求之情事時，應迅速採取以下措施： ● 如發現嚴重或持續不遵從之情事，應終止試驗主持人參與試驗並通知監管機構。 ● 試驗委託者應進行根本原因分析，並實施適當的矯正及預防措施。 |
| 提早終止或暫停試驗 | ● 若試驗提早終止或暫停，Sponsor應立即通知試驗主持人及主管機關。 ● Sponsor或試驗主持人應通知IRB並提供終止或暫停的理由。 |
第六章、臨床試驗計畫書(Protocol)及其變更(Amendment)
● Sponsor提供試驗計畫書，用於描述試驗目標、設計、方法、統計數據以及試驗是如何安排的。試驗的背景和理由也是試驗計畫書的重要組成部分。
● Sponsor須擬定並建立系統性的行動，以確保試驗的進行符合 GCP 和適用的法規要求，並且能在試驗計畫書中反映出來。
● 試驗計畫書及其變更的內容應涵蓋以下主題，部分資訊可能另含在試驗計畫書之參考文件中(ex. 主持人手冊)：
- 一般及背景資訊
- 試驗目標、目的及設計
- 受試者的納入、治療及退出方式
- 安全性及有效性評估方法
- 統計方法
| *Sponsor應確保試驗計畫書或其他書面協議內，列舉試驗主持人\機構對於試驗相關之監測、稽核，IRB檢閱及主管機關查核時，應給予其直接檢視原始數據\文件的權利。 |
第七章、主持人手冊(Investigator’s Brochure)
● 主持人手冊匯總試驗藥品(Investigational product)的所有資料數據。
● 主持人手冊應描述有關試驗藥品所有已知的資訊以及該藥品如何使用於人體。
● 主持人手冊是與試驗計畫書結合使用的文件，能為試驗主持人提供額外的資訊，可幫助試驗主持人預測不良反應之產生或臨床試驗中可能發生之問題，增進試驗管理方面對於受試者的安全性。
● 主持人手冊之編纂應有合格醫學背景人員參與，但內容仍應由提供其內資料之專家再予以確認，試驗委託者至少每年應重新審視主持人手冊一次，並視需要予以修訂。
| *主持人手冊的內容應包含： 1. 目錄 2. 摘要 3. 簡介 4. 物理、化學、藥劑性質及配方描述 5. 所有非臨床試驗摘要(例如：非臨床藥理、藥品在動物之藥動及代謝、毒理學等) 6. 在人體之作用(例如：藥品在人體之藥動及代謝、安全及療效、上市經驗等) 7. 提供試驗主持人之數據及指引之摘要 8. 附錄(視需要) |
第八章、執行臨床試驗之必要文件(Essential Documents)
● 執行臨床試驗之必要文件由「臨床試驗開始前」、「臨床試驗執行期間」及「試驗完成或終止後」三個階段所組成，這些文件通常由Sponsor的獨立稽查部門稽查，並由監管機構查核，作為確認試驗有效性和收集資料完整性過程的一部分。
● 臨床試驗過程中所收集的必要文件，包括：簽署的知情同意書、原始文件(source documents)、受試者篩選表(subject screening log)和受試者身分代碼清單(subject identification code list)。這些文件中的每一個，都可能洩露試驗受試者的身分或機密資訊。
● 透過在臨床試驗開始、執行和完成期間所收集和歸檔必要文件，Sponsor或 CRO 可確保將來可以使用收集到的必要文件準確地重建試驗的發生過程。
● Sponsor/CRO及試驗主持人應記錄其各自必要文件(包括原始文件)的存放位置。
● 當使用副本代替正本時，副本應符合「經認證副本」之要求。
● 試驗執行期間及試驗完成或終止後，試驗主持人應負責管控其所製作之所有必要文件及紀錄。
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GCP賦予CRA的職責
在GCP的第五章節，明確闡述了監測者(Monitor)擔任試驗委託者(Sponsor)及試驗主持人(Investigators)間的主要溝通聯繫者，而這正是CRA這個Role在Sponsor或CRO被賦予的職責，我們可以說CRA即是監測者，但較少說GCP所指的監測者即是CRA。
然而，CRA需要依據GCP所賦予監測者的職責，來確保臨床試驗依下列所述以及與試驗中心(Site)相關且必要之措施，使試驗被正確的執行與記錄：
| 1. 監測者應熟知試驗藥品、試驗計畫書、受試者同意書及其他給與受試者之書面資料、試驗委託者之標準作業程序、GCP及相關法規之規定。 2. 監測者應依試驗委託者之要求履行監測職責，以確保試驗正確執行及紀錄。 3. 監測者應擔任試驗委託者及試驗主持人間之主要溝通聯繫者。在試驗執行前確認試驗主持人有適當之資格與資源，並且在試驗過程中仍維持其適當性，包括：試驗相關人員及實驗室、儀器等試驗相關設備，可適當、安全及正確地執行試驗。 4. 監測者應核實試驗藥品：符合儲藏時間與條件之要求，且試驗過程中有充分試驗藥品之供給；試驗藥品是按照試驗計畫書規定的劑量只提供給符合資格的受試者；受試者接收到正確使用、處理、儲藏及歸還試驗藥品之必要說明；試驗場所接收、使用及歸還試驗藥品有適當的管制和紀錄；試驗場所處理未使用的試驗藥品，有符合相關法規之規定且符合試驗委託者授權之步驟。 5. 監測者應核實試驗主持人：遵守經審查核准之試驗計畫書及其修正書；確認受試者於參與試驗前皆已簽署受試者同意書並僅納入符合資格的受試者；確認試驗主持人收到最新版主持人手冊，及正確執行試驗所需之試驗資料與試驗材料；確認試驗主持人與試驗相關人員已被充分告知試驗計畫之各項細節，並依照試驗計畫書及臨床試驗書面協議，執行其被指定之職務，且未將職務指派未授權人員；確認試驗主持人保存試驗之必要資料。 6. 監測者應匯報受試者收納入組的進度及臨床試驗的進展情況。 7. 監測者應確認原始數據、檔案與其他試驗紀錄正確、完整保存：確認試驗主持人提供所有必要的報告、通報資料、申請書與送審資料，且以上文件皆為正確、完整、即時、字跡清晰、載明日期並可認證此試驗。 8. 監測者應核對個案報告表之登錄、原始資料、檔案與其他試驗相關紀錄之正確性與完整性：確認試驗計畫書所需之數據已正確登錄於個案報告表，且與原始資料一致；確認每位受試者有任何治療劑量或治療方式之變更者，應適當地記錄；確認不良事件、併用藥品與併發症，均依照試驗計畫書登錄於個案報告表；確認受試者未回診、未做之檢驗與檢查，均已清楚登錄於個案報告表；確認所有退出試驗之受試者已登錄於個案報告表，並載明其原因。 9. 監測者對個案報告表登錄上之錯誤、遺漏或不清楚處應通知試驗主持人，並確保所作的更正、新增或刪除是由試驗主持人或經授權之試驗相關人員處理，並且在更改處有註明日期、說明原因及簽名。(簽署授權名單應建檔) 10. 監測者應核對是否所有不良事件均依相關法律規範、試驗方案、倫理委員會、試驗委託者之要求，在規定的時限內進行了通報。 11. 監測者應對偏離試驗計畫書、標準作業程序、GCP與相關法規要求的情況，及時與試驗主持人溝通，並採取適當措施避免其再發生。 |
總結
在這篇GCP概覽中，我們綜覽了GCP的八個章節，包括：IRB/IEC、Investigators、Sponsor/CRO、Protocol、Investigator’s Brochure、Essential Documents。
ICH-GCP記載了藥品臨床試驗設計、執行、紀錄與報告等實務操作上的倫理、科學與品質標準，內容規範了臨床試驗的執行過程及參與者的職責，包括：人體試驗委員會(IRB)、試驗主持人、試驗委託者等，確保對受試者的保護和試驗結果的可靠性。
- 人體試驗委員會的主要職責之一是保護受試者的權利、安全和福祉，透過審查和核准試驗計畫書及其他文件來做到這一點。
- 試驗主持人負責監督試驗及試驗受試者的權利、安全與福祉。
- 維護試驗數據的品質與完整性之最終責任則是在試驗委託者。
最後，謹記ICH-GCP的主要目標是：
- 保護受試者的權利、安全與福祉，使臨床試驗執行與赫爾辛基宣言的原則相符
- 確保臨床試驗數據的品質、完整信與可信度。
Reference
本篇僅為個人臨床研究深耕手札，不作為任何其他用途。