最後更新日期：2021 年 10 月 09 日
COVID-19，又稱為「2019新型冠狀病毒」，是一種新型的呼吸道病毒，與蝙蝠冠狀病毒的基因序列具有高度同源性。
一開始的時候，這個病毒是在中國武漢發現，並於2019年底向世衛組織(WHO)通報疫情，自發現以後，這個病毒就蔓延的相當快速。到了2020年初，WHO便宣布進入國際突發公共衛生事件，世界各國醫療體系受到很大的衝擊，且產生了非常嚴重的後果，而身在台灣的我們當時還並未感受到全球廣泛傳播大流行的恐怖。
後來，經過科學家們的深入研究，發現COVID-19與18年前導致SARS流行的病毒密切相關。當時引起SARS的病毒被稱為SARS-CoV，因而第二次所發生的COVID-19新型冠狀病毒，就被正式命名為「SARS-CoV-2」了。
| *SARS-CoV-2： Severe(嚴重) Acute(急性) Respiratory(呼吸) Syndrome(症候群) Coronavirus(冠狀病毒) 2。 |
所以，確切的定義可以說COVID-19是一種由新型冠狀病毒SARS-CoV-2所引起的肺炎型疾病。
目錄
冠狀病毒如何入侵人體細胞？
冠狀病毒因其表面有冠狀突起而被命名，原本是存在於蝙蝠、駱駝等不同種類動物身上，在非常微小的機率下才可能會感染到人類，進而在人與人之間傳播。有關COVID-19的感染源，至今還未看到有確切的證據與說法。
| *有關這場COVID-19的感染與傳播始末，我所認為的真相是： 冠狀病毒的威名可說是近代才廣為人所知，這也伴隨著科技與農業的發達，以及人類的活動行為，導致這場大流行病變得更加不可避免。由於濫伐，更多野生動物被逼迫與人類接觸；由於工廠化農業，讓動物更加集中，使原本存在於不同種類動物身上的病毒更有機會互相結合與變異，進而變得更容易感染人類，然後人類對於新冠病毒傳播力的輕忽，再讓病毒更有機會遠播。 這場COVID-19流行病給予人類最大的教訓 武漢肺炎病毒，起初我們認為那是發生在中國武漢，是別處才有的事，沒想到病毒卻在不長也不短的時間內就飄洋過海到其他國家，而之所以有些國家疫情較為嚴重，原因在於疫情爆發當下，並無快速的應變，輕忽了這次SARS-CoV-2病毒更強的傳播力。 當最早公開疫情的吹哨人─李文亮醫師於2019年12月向外界發出防控預警時，三週後中國的圍堵措施才開始展開，但病毒早已大肆擴散。當中國於2020年2月宣告封城時，義大利並沒有跟進，於是成了病毒的下一個傳播中心，待義大利於2020年3月宣告鎖國後，美國並沒有跟進，這又成了下一個傳播中心，再來對於較為貧窮而有鎖國困難的國家，病例開始變得一發不可收拾。 這是這場由冠狀病毒導致災難般的流行病，給予人類最大的教訓之一。(以上都是題外話了) |
一項於2020年9月17日發表於《Nature》期刊的研究(Receptor binding and priming of the spike protein of SARS-CoV-2 for membrane fusion)顯示，位於SARS-CoV-2病毒表面上的「刺突蛋白(Spike protein)」會與人類細胞表面上的「受體ACE2 (血管收縮素轉化酶2)」結合，導致人類感染。
以下為COVID-19冠狀病毒的致病程序：
Step 1
冠狀病毒利用其表面上的刺突蛋白(Spike protein)，與細胞受體ACE2相互作用，然後透過內吞作用形成胞內體(Endosome)，藉此進入宿主細胞。
Step 2
侵入細胞後，會有(病毒自己的或宿主細胞中的)特殊蛋白酶來降解病毒的衣殼，將病毒的遺傳物質釋放出來，進而在細胞質中游離。
Step 3
游離的病毒遺傳物質，需要RNA聚合酶為病毒複製RNA，然後在人體細胞中進行擴增，最後合成蛋白質並進行組裝。
Step 4
組裝好的病毒顆粒會透過胞吐作用離開細胞，隨後進行轉移，繼續尋找下一個目標，新的致病週期將會開始。
對付COVID-19，應仰賴科學實證
在COVID-19病毒肆虐的同時，世界各國的醫療機構與科學界紛紛做出積極與迅速的反應，針對診斷製劑、治療用藥與疫苗的研發投入努力。
但過去兩年以來，我所接觸到的不論是新聞媒體、LINE訊息，許許多多的偏方或謠言數不勝數。然而，COVID-19的治療與預防，應針對病毒本身(特別是不同的變異株)、疾病診斷、自然病程與個體免疫反應來做有科學根據的判斷，提出具備臨床試驗實證的醫學療法與疫苗手段，而非一廂情願的迷信。
據我所知，截至目前仍未有任何針對新冠病毒的藥物或疫苗被美國FDA核准上市，因為一切發生的實在太突然，醫師在治療手段上多半是參考過往應對SARS與MERS的經驗來考慮用藥，但尚無明確救治方案。
對於無肺炎的輕症，或輕度肺炎尚不需使用氧氣的患者，國內是以支持性療法為主，並密切觀察臨床變化，特別是重症高風險族群。對於呼吸困難的患者，則僅是透過數量有限的呼吸器來緩和症狀，令人不勝唏噓。
COVID-19的治療策略
現在，全世界都在追逐這株冠狀病毒的解法。抗病毒藥物開發的原理，基本上就是根據冠狀病毒入侵人體細胞的程序，在各個階段透過藥物介入達到抑制病毒繁殖的目的。
科學家們正在嘗試一切從現有藥物到新的療法，但最有可能終結這場COVID-19大流行病的，應該會是能夠加速群體免疫的新冠疫苗。以下，我將目前的治療策略大概做了區分，並加以整理，僅供參考：
治療策略一：阻擋病毒入侵細胞(適用於病程早期)
1. 融合抑制劑(Fusion inhibitor)
老藥新用的阿比朵爾(Arbidol)，原為抗流感藥物，能夠抑制病毒與宿主細胞進行融合，後被拿來做為抑制冠狀病毒的抗病毒劑。
2. 專一性抗體(Specific antibody)
使用SARS-CoV-2抗體，可與病毒連接，以阻擋其感染細胞，在細胞實驗中顯示可抑制SARS-CoV-2病毒進入細胞中。
3. 恢復期血漿(Convalescent plasma)
恢復期血漿是一種從痊癒患者體內取出的血漿，裡頭包含對抗病毒的抗體，這些抗體能夠與病毒連接阻擋其入侵，或是連接到被感染的細胞以誘發免疫反應。因此，將恢復期血漿施用於其他患者身上，能夠給予尚未被製造的抵抗力，以提升治療效益。
過去，雖曾被用於呼吸道流行病，但由於恢復期血漿對輕、中度COVID-19患者並無顯著療效，在2021年2月25日經資料及安全監測委員會(DSRB)建議美國國家衛生研究院(NIH)停止繼續招募受試者，而後NIH便正式宣布終止恢復期血漿COVID-19的臨床試驗。(詳情請見：NIH halts trial of COVID-19 convalescent plasma in emergency department patients with mild symptoms)
治療策略二：阻止病毒複製(適用於病程早期)
1. 腺核苷酸類似物(Adenosine nucleotide analogues)
瑞德西韋(Remdesivir)乃是模仿病毒遺傳物質的類似物，能夠抑制病毒複製，原使用於伊波拉病毒，但並未成功，後原藥廠與美國政府及相關機構組織合作，於2020年1月尚未獲得藥物批准之前，即以「恩慈療法」模式，選用此藥提供給重症病患緊急使用。
隨後進行的臨床試驗中，此藥也顯示出對於重症新冠肺炎有效，在2020年5月間，受美國、日本及台灣相繼核准用於重症患者。
2. 蛋白酶抑制劑(Protease inhibitor)
老藥新用的洛匹那韋(Lopinavir)與利托那韋(Ritonavir)，原為抗愛滋病(HIV)的藥物組合，能夠抑制病毒的蛋白酶作用，阻擋病毒進入細胞中。因冠狀病毒與HIV病毒均為RNA病毒，繁殖機理相似，故被嘗試使用於新冠肺炎患者，但臨床實驗結果並不顯著。
3. RNA聚合酶抑制劑(RNA polymerase inhibitor)
老藥新用的法匹拉韋(Favipiravir)，原為抗流感用藥，可抑制病毒的RNA聚合酶作用，藉此達到抑制病毒繁殖的效果。因在臨床上顯示對新冠肺炎患者具有療效，目前也被中國、日本使用於新冠肺炎的重症患者治療，但台灣仍尚未開放，醫院要使用需另走專案進口流程。
治療策略三：減弱免疫過度反應(適用於病程晚期併發重症時)
1. 皮質類固醇藥物
老藥新用的地塞米松(Dexamethasone)，原為消炎用藥，可抑制人體的免疫系統。在感染冠狀病毒後，人體內會因抵抗病毒而產生發炎作用，有時免疫系統會過度反應，導致誤傷自體細胞，這時此類藥物就能平息這樣過度的免疫反應。
臨床試驗已證實，此一療法可顯著降低新冠肺炎COVID-19重症病患死亡率，目前，英國也已核准其用於治療那些已經入院且需要供氧或者使用呼吸機的重症患者。地塞米松(Dexamethasone)也是目前唯一有實證顯示可降低病患死亡率的藥物。
2. 單株抗體(Monoclonal antibody)
安挺樂Actemra (Tocilizumab)與關復捷Kevzara (Sarilumab)皆為IL-6單株抗體，可抑制IL-6促發炎因子的產生。IL-6是引發類風濕性關節炎症狀的來源，已被美國FDA批准用於類風濕性關節炎治療，相信從商品名也可看出這兩款藥物與關節活動的恢復訴求有關。
由於IL-6促發炎因子也會導致重症新冠患者肺部過度發炎，活化免疫細胞並產生大量細胞激素，進而發生細胞激素風暴。此時，可能會使患者呼吸困難加劇，嚴重時還會造成急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome，簡稱ARDS)，甚至造成死亡。因此，美國FDA也核准這兩款藥物於臨床研究上用來治療重症新冠患者。
目前，臨床試驗結果顯示對於住院的重症新冠病患有正向結果，可使部分患者退燒及降低對氧氣的需求，進而縮短重症住院期，並降低死亡風險。WHO也於2021年7月更新COVID-19的治療準則，將這兩款類風濕性關節炎藥物列為緩解重症COVID-19的建議用藥，尤其併用皮質類固醇藥物的效果更佳。(詳情請見：WHO recommends life-saving interleukin-6 receptor blockers for COVID-19 and urges producers to join efforts to rapidly increase access)
截至2020年5月為止，以上種種治療方法，仍無法讓人類不被病毒感染而生病，也阻止不了新冠病毒的傳播，而疫苗則有這種潛在能耐。
治療策略四：事先教育免疫系統–疫苗(適用於疾病預防與降低重症發生率)
COVID-19疫苗研發的目的，是希望透過疫苗注射，讓人體免疫系統在病毒尚未入侵前，就先記憶病毒的特徵，並於體內產生免疫抗體以備不時之需。當病毒真正來襲，身體才能迅速做出反應，殺死大部分病毒，減少被突破感染的可能性，就算不幸感染也能幫助減輕症狀。
目前全世界已有上百種疫苗候選株正在進行臨床研究，其中採用以基因為基礎研發方式的比例逐漸提高，而傳統疫苗研發的做法則漸趨減少。
少數早期就已經進入臨床試驗並取得成效的疫苗，也因疫情刻不容緩，已由世界衛生組織緊急授權使用(Emergency Use Authorization, EUA)，並進入全球疫苗分享計劃Covax，幫助緩解目前疫苗分配不均的現狀。
| 有關國內已取得核准使用之COVID-19疫苗，詳細可參考衛生福利部疾病管制署網站之疫苗簡介。 |
任何疫苗都不可能100%有效，這代表並非接種疫苗就都能成功免疫，但疫苗不用完美，也能終止病毒流行。
COVID-19的疫苗種類
因應疫情的嚴峻，為了持續縮短疫苗研發時程，新興疫苗技術不斷被挖掘。近代興新疫苗技術以基因為基礎的研發方式為首，有別於傳統疫苗的研發方式，疫苗製備時程大幅縮短，且對抗變異株的彈性更高，但安全性仍尚未受到充分驗證。
以基因為基礎的疫苗研發方式與傳統疫苗的運作方式類似，傳統疫苗是將缺乏活性的病毒或是部分病毒(如病毒專有蛋白)注入到人體內，藉此刺激免疫系統製造對應的抗體。
而以基因為基礎的研發方式，則是將能夠製造病毒表面刺突蛋白(Spike protein)的基因片段(RNA或DNA)注入人體，透過製造病毒專有蛋白讓免疫系統去記憶該病毒的特徵並作出反應，有時這類疫苗也會靠病毒載體進行傳遞，以增加穩定度。
以下，是目前較為人所知的五大類新冠疫苗，在此就其研發方式與原理，以及疫苗代表進行簡單彙整，先有一個初步的瞭解：
以基因為基礎的疫苗－mRNA疫苗
mRNA疫苗是將攜帶有病毒表面刺突蛋白的「基因訊息mRNA」注入到體內，人體細胞再根據這個基因訊息製作病毒的刺突蛋白，由此觸發免疫反應，產生對於該病毒特徵能夠做出反應的記憶抗體，增加對新冠病毒的免疫力，最終被用過的基因訊息會被細胞所廢棄。
簡單來說，mRNA疫苗就是到餐廳點餐時，給餐廳的「那份菜單」，廚師再依照菜單去製作特定餐點，餐點做完後，菜單自然就會被丟棄。由於只是一個紙張，所以也相對脆弱，通常需要由脂肪分子所組成的脂質包裹住mRNA再注入人體，才能避免被輕易降解。
| *mRNA疫苗的英文字m，指的就是messenger，可說是負責傳遞基因訊息的信使，是從最原始攜帶遺傳訊息的DNA轉錄而來。mRNA會攜帶著相應的遺傳訊息，為下一步轉譯成蛋白質提供所需的訊息。 |
| *迷思澄清：mRNA疫苗在教育人體細胞自行產生COVID-19病毒的刺突蛋白後，就會在細胞中被降解，並不會進入到細胞裡負責存放DNA基因的地方或是跑到細胞外其他地方，因此不會以任何方式改變細胞的DNA或是與其他人體細胞產生交互作用。 |
代表疫苗：
| 疫苗 | 莫德納Moderna (mRNA-1273) | BNT輝瑞 (BNT-162) |
| 儲存條件 | -20度 | -70度 |
| 施打劑量 | 兩劑 | 兩劑 |
| 施打間隔 | 至少四週 | 至少三週 |
| 試驗進度 | Phase III | Phase III |
| 緊急授權 | 2020.12 取得美國EUA | 2020.12 取得美國EUA |
以基因為基礎的疫苗－腺病毒載體疫苗(裝載RNA或DNA)
腺病毒載體疫苗，顧名思義就是利用腺病毒作為載體(需先經過基因修飾，將病毒的自我複製能力消除)，將一段能夠製造COVID-19病毒刺突蛋白的「基因訊息(RNA或DNA)」插入到腺病毒的基因序列中，然後注入到人體內，藉此表現出COVID-19病毒的刺突蛋白，進而誘導對於COVID-19病毒的特徵產生免疫反應，
裝載著基因訊息(RNA或DNA)的腺病毒載體疫苗，相較於mRNA疫苗有著更高的穩定度，畢竟有著腺病毒的衣殼保護，能在較高的溫度下保存(2~8度)，有利於疫苗的運送與儲存。
代表疫苗：
| 疫苗 | 牛津AZ (AZD1222) | 嬌生 (JNJ-78436735) |
| 儲存條件 | 2~8度 | 2~8度 |
| 施打劑量 | 2劑 | 1~2劑 |
| 施打間隔 | 至少八週 | 至少八週 |
| 試驗進度 | Phase II/III | Phase III |
| 緊急授權 | 2020.12 取得歐盟EUA | 2021.02 取得美國EUA |
以基因為基礎的疫苗－DNA疫苗
DNA疫苗與mRNA疫苗的概念類似，只是所採用的是最原始的「基因訊息DNA」，將能夠製造COVID-19病毒表面刺突蛋白的DNA注入體內，再讓體內的細胞根據這個基因訊息製作病毒的刺突蛋白，並產生免疫反應。
由於DNA疫苗不採用病毒載體，因此降低了免疫系統過度反應的風險，其安全性會比腺病毒載體疫苗來得高。除此之外，由於DNA分子比mRNA 分子來得穩定，因此DNA疫苗是有辦法儲存於室溫下的條件，更有利於運輸。
| *大家可能疑惑，為何DNA疫苗較少耳聞？ 雖然DNA與mRNA疫苗都是COVID-19疫情下開始推動的新興疫苗技術，但在臨床研究上，mRNA疫苗於人體內引發抗體的方面卻是優於DNA疫苗的，並且有較強的免疫反應，因此很早就於2020年取得緊急授權，而DNA疫苗技術的進展仍持續努力當中。 但據國外報導指出，美國官員已停止為 Inovio新冠疫苗的第三期臨床試驗提供資金，並告訴該生物科技公司，隨著全國各地接種疫苗的人數增加，不再需要另一種疫苗。此時，為 Inovio的疫苗留下的發展空間便限縮許多，經過數十年的 DNA 疫苗研發，可能終會窒礙難行。(來源：Inovio’s COVID-19 vaccine funding axed as U.S. says thanks, but no thanks) |
代表疫苗：
| 疫苗 | Zydus Cadila (ZyCoV-D) | Inovio (INO-4800) |
| 儲存條件 | 25度 | 25度 |
| 施打劑量 | 3劑 | 評估中 |
| 施打間隔 | 評估中 | 評估中 |
| 試驗進度 | Phase III | Phase III |
| 緊急授權 | 尚未取得EUA | 尚未取得EUA |
傳統疫苗－蛋白質次單元疫苗
蛋白質次單元疫苗，是於實驗室中透過人工培養的細胞來產生重組過的COVID-19刺突蛋白，經純化後再與合適的佐劑製成針劑施打入人體。這樣的方式比起基因疫苗(DNA或RNA)需透過體內細胞製造刺突蛋白來引發免疫反應來得更為直接，免疫系統即可迅速產生抗體。
但由於蛋白質的生產與純化相對耗時，開發時程會比其他種類的疫苗來得漫長許多。
代表疫苗：
| 疫苗 | Novavax (NVX-CoV2373) | 高端 (MVC-COV1901) |
| 儲存條件 | 2~8度 | 2~8度 |
| 施打劑量 | 評估中 | 2劑 |
| 施打間隔 | 評估中 | 至少四週 |
| 試驗進度 | Phase III | Phase II/III |
| 緊急授權 | 尚未取得EUA | 2021.07 取得台灣EUA |
| *有關國產高端疫苗的爭議 (僅陳述事實，無任何立場) 截至2021年7月，高端疫苗的臨床試驗進度為第二期尚未結束，是全球首批以「免疫橋接技術」取代第三期臨床試驗，並通過台灣緊急授權的COVID-19疫苗。 免疫橋接技術，指的是在實驗室中比較「中和抗體量」，但並非美國或歐盟衛生監管機構所認可的技術，在國際上取得緊急授權的標準是至少應提出第三期臨床試驗的期中報告，因此高端的緊急授權核准，至今於國內醫界仍處於激烈辯論的狀態。 近期，高端已向巴拉圭的衛生監管機構申請新冠疫苗第三期臨床試驗，並已取得當地核准，同時也向歐盟的衛生監管機構諮詢中，將規劃國際三期臨床試驗，盼能取得國際認可。 |
傳統疫苗－全病毒疫苗
全病毒疫苗是傳統疫苗的製造方式，需要先在實驗室中培養病毒來製造疫苗，這類疫苗又可分為把病毒殺死的「死病毒疫苗」與降低活病毒致病力後的「減毒疫苗」。
1. 死病毒疫苗
死病毒疫苗是採用失去活性的病毒刺激人體免疫系統，以達到迅速產生抗體免疫的目的，為最典型的疫苗形式。由於製作過程存有生物安全的風險，且若是殺死病毒的程序不完全的話，也可能有感染風險，因此都需要格外謹慎。
代表疫苗：
| 疫苗 | CoronaVac (PiCoVacc) |
| 儲存條件 | 2~8度 |
| 施打劑量 | 2劑 |
| 施打間隔 | 至少四週 |
| 試驗進度 | Phase III |
| 緊急授權 | 2021.06 取得世衛EUA |
2. 減毒疫苗
有關使用低致病力的活病毒疫苗，因有研究顯示存在較大的生物安全風險，故暫不建議用於COVID-19疫苗的開發，所以全球有關減毒疫苗的研發計畫非常稀少，目前我幾乎沒有聽過。
結語：COVID-19對臨床研究產業帶來的影響
一般而言，一個藥品(包括疫苗候選株)從開始研發到問世，都需要經過臨床試驗與上市後監測長達十年或更久的時間來驗證。
首先，我所觀察到的現象是，病毒疫苗的研發隨著時代的演進越加快速。2003年的SARS疫苗研發費時20個月，2014年的伊波拉病毒疫苗研發時程大幅縮短至7個月，2016年的茲卡病毒疫苗約花了6個月，到了2020年第一支COVID-19疫苗候選株，再次打破了以往疫苗研發的最快紀錄，僅約短短65天就被研發出來。
但製造疫苗候選株並不是最難之處，進入臨床試驗階段才是最難的。整個臨床試驗可分成三個階段：
第一階段(Phase I)先讓一小群人施打疫苗，等上幾個月看看疫苗的安全性如何，對於受試者是否有危險副作用。
如果結果看起來還不錯，就會進入第二階段(Phase II)，再讓幾百人施打該疫苗，同樣觀察是否有無任何安全性的疑慮，並且也觀察疫苗的有效性，測試受試者的抗體免疫反應是否有所增強，而這需要更漫長的等待，通常要再等上好幾個月。
然後，如果安全性與有效性都有不錯的結果，就會進入到第三階段(Phase III)測試，讓數千人來施打這個疫苗，三重檢查疫苗的安全性與副作用，並看疫苗的效力如何，這個過程又要再等上好幾個月，甚至是幾年。
在正常情況下，這樣測試疫苗通常要花上四年時間，測試人數約5000人。但COVID-19疫情當前，全世界沒有餘裕可以靜候疫苗問世，等待的時間越長，死亡人數會隨之攀升，經濟損失也會逐漸加劇。
因此，歐美各國衛生監管機構為了加速臨床試驗的流程，大幅修改相關法規以縮短試驗流程審查的時程，使這些試驗階段能夠被同時進行，甚至在特定的條件下，能夠在第三階段試驗還未完成前，就先被緊急授權(EUA)使用。
在現今嚴峻疫情的催化下，臨床試驗的三個階段因為能夠依序的同時進行，雖然測試的受試者數量不變，但已經將總時程縮短到18個月，所以有些疫苗候選株才能進展的這麼迅速。
疫情加快新藥研發腳步，更影響了臨床試驗的進程，各國修改法規以縮短藥品上市時程，這些都是對於臨床研究產業帶來的衝擊，未來這樣的型態是否會回歸，只能等待這場大流行病的終結，或是能夠在後疫情時代與病毒和平共存後，才能得到答案了。
延伸閱讀>>>
新冠防疫的關鍵：COVID-19疫苗的競賽與演進
新冠防疫的反思：疫苗富國為何能是疫苗富國？
文獻參考：
[1] De Wit, E., N. van Doremalen, and D. Falzarano. “Munster VJJNRM.” SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses 14.8 (2016): 523-534.
[2] Benton, Donald J., et al. “Receptor binding and priming of the spike protein of SARS-CoV-2 for membrane fusion.” Nature 588.7837 (2020): 327-330.
[3] Grein, Jonathan, et al. “Compassionate use of remdesivir for patients with severe Covid-19.” New England Journal of Medicine 382.24 (2020): 2327-2336.
[4] Roumier, Mathilde, et al. “Interleukin-6 blockade for severe COVID-19.” medrxiv (2020).
[5] Cao, Wei, et al. “High-dose intravenous immunoglobulin as a therapeutic option for deteriorating patients with coronavirus disease 2019.” Open forum infectious diseases. Vol. 7. No. 3. US: Oxford University Press, 2020.
[6] Mullard, Asher. “COVID-19 vaccine development pipeline gears up.” The Lancet 395.10239 (2020): 1751-1752.
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