今天如果與PM討論好，確定要關閉某間試驗中心了，CRA接下來應該要準備什麼？要去做什麼呢？這就是我最近的心情寫照，說好要關Site了，然後呢XD？
於是，在開始關Site前，我決定來給自己培訓一下，看一些SOP、上網找一些資料、請教一下資深同事，這篇筆記就在這樣的時空背景下誕生了。
接下來的內容，我將針對自身對於「中心關閉訪視(Close-out visit, COV)」的理解進行整體性的介紹，結合一些關閉試驗中心時需要考量的重點要素，來串聯整個COV的過程中需要注意的地方，以及該從何處切入會較為妥善，後續再隨著經驗累積持續優化此篇內容，希望能幫助到有需要的朋友。
目錄
Close-out visit的介紹
Close-Out visit其實不單單僅是理解為一個訪視(visit)，還需將其理解為一段程序(Process)，因為COV包含多項的活動，這些活動的目的都在於確保試驗中心(Site)對試驗委託者(Sponsor)的義務已得到履行，並且有關研究結束後的義務都已得到理解並遵守。
如同在進行SIV時，CRA會需要做很多的準備，需要在SIV meeting時講解計畫書內容、試驗設計等，也需要在SIV後繼續追蹤一些未完成的項目，COV也同樣如此。
COV收尾的活動需要確保研究程序、所有監管文件和數據100%完成，並且任何研究藥品(IP)或試驗用品都被退回或銷毀，並附有與銷毀有關的詳細訊息的文件。最重要的是，試驗主持人也可以簽署完成試驗收尾所需的任何文件。
延伸閱讀>>>【臨床試驗初期】試驗中心啟動訪視(Site Initiation Visit, SIV)的準備、執行到追蹤
Close-out visit的理由是什麼？
不知道你有沒有想過，為什麼我們要去關閉一家試驗中心(Sites)？哪些情況下需要去關閉這些試驗中心？其實，COV的啟動主要可以分成以下兩種情況：
一、常規的關閉－研究結束(Study completed)
COV發生於試驗結束之時，依照研究的要求，所要收集的研究資料(如：試驗終點數據)和文件已經收集完成且正確，eCRFs的queries也都已經解決完畢，此時關閉試驗中心走的便是常規的流程。
二、早期的關閉(Premature close out)－發生一些先決條件所導致
1. 沒有足夠的受試者加入試驗案
從試驗案啟動後很長的一段時間沒有受試者加入篩選(Screening)或成功招募(Enrollment)，並且無論是Sponsor還是Site兩邊都盡了最大的努力，在這樣的情況下便可能依據Study的要求去關閉這樣的一個試驗中心。
此時，CRA便需要依據SOP或Study的monitoring plan裡面的相關規定，針對要關閉Site的前提是要SIV啟動後多長時間沒有收病人才符合關閉的條件，來決定是否向PM提出COV的申請，並進行後續Site close-out的任何活動。
2. 持續的發生試驗計畫(Protocol)的違背(Non-compliance)、GCP或其他法律規範的違背，並且不斷產生類似的問題
此時，CRA除了會考慮要關閉這樣的試驗中心以外，還需要考慮兩個方面：一是試驗數據的品質；二是受試者的安全考量。
因為並不是Site發生任何Non-compliance或計劃偏差(Protocol Deviation, PD)，我們就要去關閉這樣的一個試驗中心，而是要從更多方面去做縝密的考量。
3. 受試者安全性的疑慮
試驗案所使用的治療方式或藥物導致許多受試者已發生嚴重不良反應，甚至有較高的死亡率，Sponsor便可能會在案件早期便終止試驗計畫。CRA在收到Study team的正式通知後，後續便開始進行試驗中心的關閉活動。
Close-out visit計畫的考量
當遇到處於不同試驗階段的不同Site，CRA在關閉這些Sites時所需考慮的事情多寡以及需要排定的計畫便會有所不同。
在擬定COV的計畫時，可從臨床試驗的兩大指標來做判斷與考量：
第一， Site是否已有接收過試驗藥品(Investigational Product, IP)。
第二， Site是否已有受試者的加入。
從上述兩大指標可再分類出以下三種情況：
| 情況 | 可能性 | COV計畫 |
|---|---|---|
| 已接收過IP且已有受試者加入 | 最常見 | 通常發生於研究結束需要進行常規關閉的情況下，此一情況所需著手準備的COV計畫量是最大且完整的。 |
| 已接收過IP但未曾有受試者加入 | 較少見 | 此一情況所需著手準備的COV計畫量相對較少，CRA只需把Site所接收到的IP給處理或回收便可結束。 |
| 未曾接收過IP且未曾有受試者加入 | 鮮少發生 | 此一情況所需著手準備的COV計畫量是最少的，CRA可能僅需按照Study或Site的要求，甚至不需要去親自去On-site，就可以將Site完全關閉。 |
接下來，我會以最常見的第一種情況(Site已接收過IP且已有受試者加入)，來做整個COV程序的說明。
Close-out visit的系列程序
Close-out visit是一個包含一系列活動的過程(準備→執行COV→文件紀錄)，以確保完成關閉試驗中心的所有必要程序
以下列舉Site Close-Out的切入點檢查清單，並以英文呈現使其意思表達更為精準，在準備關閉試驗中心時，可從以下項目去做檢查與切入，也能藉此避免遺漏或忘記需要關閉的任何試驗活動。
| Site Close-Out的切入點(檢查清單) • Staff：study team, site staff, subject, IRB/EC, CTC, vendors… • Files：ISF, source documents, sponsor files, CSR • Data：eCRF data, queries, data in other systems (e.g., ePRO, images) • Drug：reconciliation, destruction, documentations • Safety：AE/SAE, pregnancy • Facilities：samples & lab kits, equipment • Systems：CTMS, EDC, ePRO, IxRS… • Financial：study payment, subject payment • Reporting：Confirmation letter, COV report, Follow up letter • Issues：Issue escalation & follow up |
Staff(人員)
| 對象 | 聯繫事宜 |
|---|---|
| Sponsor’s study team | • 討論並確認COV計畫，以能配合Study的要求或時程。 |
| Site Staff | • 向Site Staff通知確認COV，並告知預定的計畫與需要配合的事項或要求。 • 與PI或關鍵人員會面，以結束授權(Delegation termination)、知會後續可能有稽核(Audit)或查核(Inspection)的風險考量點及相應準備、討論臨床試驗之發表著作原則(Publication Policy)、確認需要追蹤的待辦事項、更新財務披露表(FDF)等。 |
| CTC office | • 確認是否有相關撤案要求或需處理事項(如：費用支付)。 |
| IRB/EC | • 檢送臨床試驗結案/終止/撤案送審資料。 |
| Vendor | • 如案件有合作廠商在欲關閉的試驗中心有配合執行相關試驗活動，亦須予以告知，以提前準備回收相關試驗設備或研究藥品等。 |
Files(文件)
| 試驗文件 | 名稱 | 處理事宜 |
|---|---|---|
| Sponsor Files | 臨床試驗主文件(Trial Master Files, TMF) | • 確認文件完整性 • 確認持續性產生的文件要收回(例如：最後一次onsite時才能final的Delegation Log, Site Visit Log和IP相關表格等) |
| Site Files | 試驗主持人文件/試驗中心文件(Investigator Site File, ISF) | • 確認文件完整性 • 確認持續性產生的文件確實更新至final • 核對(Reconciliation)試驗偏差(PD) • 確認個案報告表(CRF)的資料輸入更新至final • 確認試驗文件在Site的保存年限及後續需銷毀時的聯繫方式 |
| Site Files | 原始文件(Source Documents) | • 確認對應的原始文件在Subject/Patient Binder中是否有確實歸檔 |
Data(數據)
| 輸入位置 | 確認事宜 |
|---|---|
| 個案報告表(case report form, CRF) | • 確認所有數據都是經驗證(Verified)過的 • 確認沒有待解決的Query |
| 其他數據採集系統(例如：IRT、Image、ePRO…) | • 確認沒有待解決的Query |
Drug(藥品)
研究藥品的核對(Reconciliation)是CRA在關閉試驗中心時很重要的一個部分，在試驗的最後階段常遇到的狀況是需要確實核對藥品的流向紀錄(Accountability)與庫存數量是否吻合，以及對於最後已使用與未使用過的藥品是否要進行回收(Return)或銷毀(Destruction)等進行相關處置。
CRA在COV的時候，進行研究藥品的回收須先確定將送至何處處理，或是否可由Site直接銷毀。完全未使用的研究藥品也須經過計算，記載清楚後，才能由Sponsor收回或由Site直接銷毀。
另一方面，CRA也要確保有關研究藥品所有的流程文件都已確實被記錄與保存，例如：Shipment Documentation (運輸紀錄)、Accountability/Dispensing logs (流向/配發紀錄)、Inventory logs (庫存紀錄)、Temperature excursion reports (溫度偏離報告)等。
| *補充說明：ICH GCP第4.6.3章要求須進行藥物數量的計算，這包含試驗場所收到的數量、發送給受試者的數量、受試者繳回的數量、及回收至試驗委託者的數量，所有資訊都須有詳實的紀錄，並連同簽收單，影印存放至試驗委託者的試驗資料檔案內。 |
Safety(安全性)
在關閉試驗中心時，要注意有些臨床試驗的設計可能是受試者用藥結束後多久以內的安全性事件是仍然需要追蹤的，這時CRA便需要去確認是否有AE、SAE、Pregnancy等事件後續仍須繼續追蹤，並記錄於Visit report中。
Facilities(設施)
| 類型 | 對應處置 |
|---|---|
| Samples & lab kits 檢體與實驗室試劑盒 | • 確認生物性檢體是否都已送到Central Lab檢驗，而未送Central Lab的檢體又是否依Site的SOP進行銷毀。 • 確認檢體處理相關文件是否皆已妥善記錄與保存。 • 實驗室試劑盒可依Study要求，看是要在Site銷毀還是需回收至Central Lab。 |
| Equipment 設備 (例如：離心機、冰箱等) | • 確認是否有任何設備待回收。如有，則聯繫對應Vendor要求回收設備。 |
以下補充在此階段可能會遇到的兩個常見問題：
一、臨床試驗設備(例如：冰箱、文件櫃、離心機)在試驗結束時可否選擇贈與Site，如何處理比較妥當？
參考答案：在一般情況下，臨床試驗設備在試驗結束時應當按照該試驗相關合約中就設備的處理方式的約定執行，而不能直接贈與Site。如果Sponsor在此Site有其他進行中的臨床試驗，且按照實際情況該設備確實需用於其他臨床試驗，則可依據合約約定或者另行補充約定以繼續使用。在任何情況下，在相關合約約定下的設備使用目的完成後，Site應根據相關合約約定處理該設備，包括但不限於歸還Sponsor或由Sponsor委託的第三方進行處理。
二、在試驗過程中提供的設備已經損壞，是否可以允許Site自行處理？
參考答案：設備損壞後，應當按照合約約定交由Sponsor或者Sponsor的簽約供應商處理；在合約已有明確約定或者雙方另行補充約定的情況下，可由Site或者Site指定的第三方進行修理，Sponsor承擔相應的合理維修費等。因此，在設備損壞的情況下，即使出於無法正常使用的狀態，也不能直接將設備向Site進行贈予。
Systems(系統)
現今臨床試驗基本上都是藉由系統來主導與管理，在關閉試驗中心時也別忘了針對系統上的設定或資訊進行相應的調整及更新喔！
- 臨床試驗管理系統(Clinical Trial Management System, CTMS)：在COV結束後，CRA記得於CTMS系統上更新Site的狀態資訊。
- 電子數據收集系統(Electronic Data Capture, EDC)、電子化患者回饋結果(ePRO)、IxRS系統：CRA要記得為已經結束授權的Site Staff移除在各個系統上的使用權限。
| *備註：IxRS (Interactive Voice and/or Web Response System)－互動式語音/網絡響應系統(“x”指Voice and/or Web 即收集資料的兩種形式，一是透過電話的互動式語音系統來操作，二是透過網絡的響應功能來輸入)。IxRS系統可應用於在臨床試驗的過程中收集和處理資料，提供如藥物供應管理、試驗中心的藥物補給、隨機/納入患者、患者治療期間的訪視及發藥等功能。 |
Financial(財務)
臨床試驗款項的支付，也常是會卡到COV時程的一個點，建議提早切入處理。依支付項目可分為以下兩種：
| 支付項目 | 處理方向 |
|---|---|
| Study payment | • 確認此Site是否有任何待付款的項目，既往款項是否皆以付清。 • 需要確認此Site的尾款結算方式，以完成最後一筆試驗款項的支付。 • 尾款支付後，發票收據是必須要取回的，同時也要確認既往付款的項目是否對應的發票收據皆已回收。 |
| Subject payment | • 核對受試者同意書(ICF)中針對給予受試者的任何補貼及相應補償，是否皆已按照約定支付給受試者。 |
延伸閱讀>>>Sponsor/CRO臨床試驗經費及期款支付(Site/SMO Payment)
Reporting(報告)
此部分即為CRA的常規作業，於進行COV的前中後分別發送Confirmation letter、撰寫COV report與發送Follow up letter。在Follow up letter中，可提醒試驗主持人日後可能有衛生主管機關或試驗委託者進行查核，進而強調保存檔案文件的重要性。
Issues(問題)
• 此部分即為針對以上任何COV的程序，不論在哪個程序中所產生的任何問題都要確實記錄。
• 如在關閉試驗中心的過程中有發現任何問題導致無法順利進行，應與Site Staff進行討論、溝通，告知確實存在的一些問題。
• 如若遇到真的無法或難以解決的問題，則需及時上報給PM或LM。
• 任何Issues都需持續追蹤。
結語
筆記至此，對於COV的整體程序便已記錄的差不多了，這裡再補充個人建議優先解決的三個項目，在COV的階段可以提前去執行或準備，避免影響到Study的時程。
第一， 確認Site對於結案/終止/撤案的相關要求與流程，例如：IRB/EC的審查、CTC的表單填寫等。
第二， 有關Site Payment是可以提前核對並申請完成支付的。
第三， 在IxRS系統上事先確認是否有藥品相關問題尚待解決。
COV的重點整理
- 關閉試驗中心的活動可能需要不只一次Visit才能完成。
- 開始準備COV的時機點可能會是在最後一次IMV之後，也有的會在更早的時候就開始了解並收集一些COV的要求或資訊以及早做好充分的準備，直到所有試驗案的活動都確認完全關閉後才算結束。
- COV後，可能會有一些Follow up的項目要去追蹤，例如：完善個案報告表(CRFs)、CSR(Clinical Study Report)臨床研究報告可能要等到更後期才會生成，就需要CRA去追蹤並送至IRB做結案審查。
最後，不忘再提醒大家，COV是一段期間裡所發生的事情或程序，任何發生的問題，都要記得持續追蹤直到完成或結束為止喔！
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