本篇內容僅為個人於2023年3月31日擔任林口長庚醫院「人體研究暨受試者保護教育訓練－臨床試驗文件多方分享課程」講者之分享紀錄，在此誠摯感謝林口長庚臨床試驗中心的再次邀請。
本次演講主題為「臨床試驗文件的架構 與實務管理分享」，以下為講義的內容：
目錄
課程基本資訊
課程類別：專業法規
課程目標：為強化臨床試驗人員對於試驗執行必要文件(Essential Documents)管理的認知與重要性，將針對臨床試驗全生命週期文件之架構與內容以及維護時的注意要點作一通盤性介紹，結合實務上常遇到的文件管理缺失進行分享，使學員能夠對臨床試驗文件有一整體性的認識。
課程內容：說明臨床試驗文件的定義與管理維護的目的，以及系統性介紹臨床試驗文件的架構與內容，並穿插分享在實務執行時的各種情況下，如何依循相關適用法規和GCP指引來進行試驗文件的管理。
議程表
本次課程我已授權「財團法人醫藥品查驗中心」與「財團法人台灣醫界聯盟基金會」共同經營管理之台灣臨床試驗教育訓練中心網站，用於臨床試驗推廣、教學及研究相關活動。同時，也已授權長庚醫院用於臨床試驗推廣、教學及研究相關活動。
如當天參與課程但仍有不清楚的地方，或是對此議題有所興趣者，之後應能在相關平台上找到此一學習資源，也期盼善知識能夠傳遞給更多需要的人。
課程紀錄
在課程開始前，我想先與大家討論有關臨床試驗文件的三個基本議題(答案請見講義)：
第一，什麼是臨床試驗文件？
第二，臨床試驗文件的重要性有哪些？
第三，管理維護臨床試驗文件的目的又是什麼呢？
臨床試驗文件的類別與位置
臨床試驗文件在執行試驗的整個過程中，一般會保存在Sponsor與Site institution兩個地方，試驗文件也會依其保存位置的不同而有不同的名稱或說法：
而保存在Site insititution的試驗文件，我們稱之為Investigator Site File (ISF)，ISF在執行試驗的過程中，會依試驗人員的角色與試驗程序執行地點的需要進行拆分。
如歸檔受試者病歷與回診紀錄的Subject Binder會放置於研究護理師或研究助理的辦公室內上鎖之檔案櫃中保存，方便SC於受試者回診後第一時間將執行試驗程序所產生的病歷文件歸檔，另外，一般而言ISF也會與Patient Binder放一處，便於監測者到院訪視時可以查看，確保試驗文件持續的依試驗進程來做更新。
另一方面，歸檔與試驗藥品有關的入庫出庫、調劑分發、退回銷毀等等紀錄的Pharmacy Binder，一般就會保存於臨床試驗藥局內上鎖之檔案櫃中，便於藥師第一時間記錄有關試驗藥品的流向。
保存在Site Institution的試驗文件還有一個很重要的形式，那就是Medical System，有關受試者返診或檢驗檢查後的第一手原始資料通常都會保存在像是HIS, LIS, PACS等系統上。
HIS就是醫院的醫療資訊系統，全稱為Hospital Information System，而EMR指的就是患者病歷的電子版本，全稱為Electronic Medical Record，通常就是指記錄於HIS系統中包含病患的所有看診紀錄、診斷、藥物使用、檢測結果、以及醫師所做的筆記等。
LIS則是指實驗室的資訊系統，全稱為Laboratory Information System，主要是用來處理檢驗科訊息的系統，通常會與醫院的資訊系統連接。
最後，PACS指的是醫學影像存檔與通信系統，全稱為Picture archiving and communication system，如字面所述就是專門用來處理醫療影像的電子系統。這些系統上所保存有關受試者返診或檢驗檢查後的第一手原始資料都是臨床試驗文件中很重要的一環。
TMF與ISF除了名稱與保存位置的不同以外，還有甚麼差異性呢？其實TMF與ISF都是臨床試驗執行的過程文件，所需歸檔的文件內容大致相同，差別只在於是歸檔原始文件還是複印文件，以及少部分內容僅能保存在Sponsor或Site這邊。
在ICH-GCP第八章的附錄裡，針對存放於試驗機構的文件有這樣的一段敘述：
在試驗開始前、試驗執行期間以及試驗完成後，試驗主持人及試驗機構應能管控其所產生的所有必要文件與紀錄。
ICH-GCP 8 ADDENDUM. The investigator/institution should have control of all essential documents and records generated by the investigator/institution before, during, and after the trial.
此外，在ICH-GCP第8.1章節還有提到：
試驗委託者及試驗主持人/機構應留存一份紀錄，載明其各自的必要文件，包括原始文件的存放地點。試驗期間及歸檔（不論所使用的媒介為何）所使用的儲存系統，應能提供文件識別、版本歷史、搜尋及檢索等功能。
ICH-GCP 8.1 The sponsor and investigator/institution should maintain a record of the location(s) of their respective essential documents including source documents. The storage system used during the trial and for archiving (irrespective of the type of media used) should provide for document identification, version history, search, and retrieval.
臨床試驗文件的架構與內容
接下來，我會剖析在試驗開始前、試驗執行期間以及試驗完成或終止後所需歸檔的臨床試驗文件的架構與內容：
在整個研究期間，CV最好也能夠定時收集到更新版本，特別是在相應的Site Staff有重要訊息的變更時更需要進行更新。收集醫師的Medical License，要能夠體現出醫師所執業的地點，並且需注意是在有效期間內的。
*A.11 為何需要收集檢驗的正常值範圍(Normal Ranges)？
檢驗的正常值範圍是在試驗機構進行的實驗室檢測、醫療和技術程序的參考範圍列表。CRA收集此表的目的是為了讓Sponsor能夠判斷與試驗計畫書相關的檢測項目的正常值範圍，因為Site的SC通常會直接將受試者檢測的數值直接輸入到EDC系統中，但如何判斷檢驗數值是否正常就需要這份由試驗機構出具的正常值範圍(Normal Ranges)列表來進行參考。
此份文件需要CRA在SIV之前進行收集，並交給Data Manager (DM)到EDC的後台來進行設定，同樣在試驗執行期間CRA也要做階段性的審查，如列表有更新也要及時收集，並提交給DM來確保EDC系統上的正常值範圍是正確無誤的。
*B.13 原始文件：如醫療系統(HIS)上的電子病歷(EMR)或保存於Subject Binder經醫師簽核的病歷副本。
*B.21 受試者身分辨識代碼表是一份記錄著特定試驗案中所有受試者名單的機密文件，對應的篩選編號可以連結到特定的受試者身分，因為內容涉及到受試者個人隱私性的訊息，所以僅能保存在試驗機構，絕對不能將其歸檔到TMF中。
*C.8 的文檔目的是在試驗案結束後，會將整個研究的試驗數據進行統計分析，最終的結論會透過「臨床研究報告(Clinical Study Report, CSR)」來呈遞，交由監管機構來對試驗藥物進行審批。
課程考題
*答案在最下方
１. 下列有關臨床試驗文件的敘述，何者為非？
(A) 執行臨床試驗之單一或集體的必要文件(Essential Documents)
(B) 內容為公開透明且公正，以保障受試者權益
(C) 能夠對試驗的實施進行評估的文件
(D) 能夠對執行試驗所產生的數據品質進行評估的文件
2. 下列有關臨床試驗文件管理與維護的重要性，何者為非？
(A) 證明試驗主持人與試驗委託者雙方遵守GCP規範及相關適用法規要求
(B) 受主管機關查核，將其作為確認試驗執行效力與數據收集完整性之全部程序
(C) 沒有紀錄等於沒有發生，凡走過必留下痕跡
(D) 試驗文件的歸檔整理，有助於試驗主持人與試驗委託者雙方對臨床試驗的管理
3. 衛生福利部食品藥物管理署(TFDA)於2018年6月成為國際醫藥法規協和會(ICH)之會員後，為切合臨床試驗實務現況並與國際管理接軌，參據ICH於2016年12月公布之GCP第二版(ICH E6 R2)規範，於2020年將2005年所頒佈之「藥品優良臨床試驗準則」之部分條文進行修訂，並將其名稱修正為「藥品優良臨床試驗作業準則」，作為核發變更及展延藥物許可證之基準。下列有關此準則對於臨床試驗執行之必要文件的規範，何者正確？
(A) 試驗委託者或其他數據所有者，應保存所有試驗委託者應負責與試驗相關之必要文件，至試驗正式停止後至少二年
(B) 試驗委託者應獲得試驗主持人及試驗機構依指定之期間保存應建檔之必要文件的同意，並於試驗計畫書或其他文件上共同簽章，以確認此協議
(C) 試驗主持人及試驗機構應盡善良管理人之注意，妥善保管所有臨床試驗相關重要文件，並防止遭受意外之破壞或提早銷毀
(D) 以上皆是
4. 下列有關試驗文件的保存，何者為非？
(A) 臨床試驗主文件(TMF)存放於試驗委託者，由試驗委託者維護管控。
(B) 試驗主持人/機構文件(ISF)存放於試驗主持人/機構，由試驗主持人/機構維護管控。
(C) 上述兩者皆為臨床試驗執行的過程文件，所有內容雙方皆可保存。
(D) 在試驗開始前、試驗執行期間以及試驗完成後，試驗委託者與試驗主持人/機構雙方應能管控其所產生的所有必要文件與紀錄。
5. 下列何者不屬於臨床試驗開始前的必要文件？
(A) 主持人手冊、試驗計畫書、受試者同意書
(B) 同意臨床試驗證明書、臨床試驗合約
(C) 試驗主持人及協同主持人資格證明文件
(D) 治療分配與解碼文檔
6. 下列何者不屬於臨床試驗執行期間需持續增加的必要文件？
(A) 計畫書、主持人手冊、個案報告表、受試者同意書、任何其他提供給受試者的書面訊息、受試者招募廣告的任何修訂、IRB/EC變更案核准函
(B) 臨床研究報告
(C) 藥品/檢體儲存溫度記錄、儀器定期校驗(正)證書
(D) 受試者篩選/收案紀錄
7. 下列有關受試者同意書的管理，何者為非？
(A) 提供給受試者前，需確認當前使用版本是否已獲得IRB核准，已同意加入試驗案的受試者不需重新簽署更新的核准版本
(B) 若受試者不識字，則應由非試驗相關人員擔任見證人
(C) 確認受試者資料以及須勾選問題皆確實完成
(D) 知情同意過程需確實記錄於病歷中，如受試者不同意參加任何可選擇子試驗，亦須加註說明
8. 下列有關原始文件的管理，何者正確？
(A) 如對原始文件進行修改，僅須於修正處簽名並註明修改原因即可
(B) 如需對原始文件進行修改，可使用修正帶以維持文件美觀
(C) 原始文件資料不限定被授權人填寫，只要最終經過試驗醫師簽名與日期即可
(D) 完整病歷包含紙本、電子病歷及所有醫事相關紀錄
9. 下列有關「藥品優良臨床試驗作業指引」針對藥品安全性通報的敘述，何者正確？
(A) 試驗主持人除計畫書中載明無須立即通報之嚴重不良事件外，所有嚴重不良事件(SAE)均應立即向試驗委託者通報，並於其後續立即提供詳細之書面報告
(B) 試驗主持人應遵從相關法規要求，向主管機關及人體試驗委員會/獨立倫理委員通報嚴重且未預期之藥品不良反應(SUSAR)。對所有嚴重且未預期之藥品不良反應(SUSAR)，試驗委託者應加速通報相關試驗主持人/機構、人體試驗委員會\獨立倫理委員會及主管機關
(C) 若發現可能危害受試者安全、影響試驗執行或影響人體試驗委員會/獨立倫理委員會同意試驗繼續進行時，試驗委託者應立刻通知相關試驗主持人/機構及主管機關
(D) 以上皆是
10. 下列有關「藥品優良臨床試驗作業指引」針對試驗進度報告的敘述，何者正確？
(A) 試驗主持人每年應將臨床試驗進度報告提交人體試驗委員會/獨立倫理委員會，若人體試驗委員會/獨立倫理委員會認為有必要，得視情況要求更頻繁的報告
(B) 當試驗機構有重大影響臨床試驗執行或增加受試者風險的改變發生時，試驗主持人應即時向試驗委託者、人體試驗委員會/獨立倫理委員會、及主管機關提出書面報告
(C) 試驗委託者應依相關法規要求，向主管機關提出最新安全性及期間報告
(D) 以上皆是
| 選擇題答案 1. (B) 2. (B) 3. (D) 4. (C) 5. (D) 6. (B) 7 (A) 8. (D) 9. (D) 10. (D) |
延伸閱讀>>> 臨床試驗主文件(TMF)的管理與維護
延伸閱讀>>> 臨床試驗主文件(TMF)的架構與內容－Essential Document
延伸閱讀>>> 臨床試驗的完整生命週期 (Life cycle of a clinical trial)
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